康奈非尼Encorafenib是一个ATP竞争性的BRAF抑制剂，可以抑制BRAF激酶突变（如V600E，V600D，V600K）导致的MAPK通路活化，相比于早期的BARF抑制剂，如dabrafenib或vemurafenib，Encorafenib的半衰期显著更长，可以导致持续的靶点抑制。

　　COLUMBUS研究是一个分为两部分，多中心，随机开放的III期临床研究，旨在评估康奈非尼encorafenib+binimetinib联合方案对比vemurafenib或encorafenib单药治疗局部晚期不可切除或转移性BRAF V600突变型黑色素瘤的疗效和安全性。这一研究最初旨在对比encorafenib 450mg/天+binimetinib 45mg，bid对比vemurafenib（临床推荐剂量）或encorafenib 300mg/天（单药方案的最大耐受剂量）。然而，因为FDA的要求，研究方案在2014年11月4日进行了修改，增加了第二部分研究，以更好的评估encorafenib单药和联合binimetinib治疗的疗效，encorafenib联合方案和单药方案的剂量均选择300mg/天。

　　研究的主要入组条件包括：年龄>=18岁，组织学确诊的局部晚期，不可切除或转移性黑色素瘤，合并BRAF V600E/K突变，ECOG PS评分0-1分，按RECIST 1.1标准评价至少有一个可测量病灶，初治或既往接受过一线免疫治疗。入组患者随机1:1:1分配接受encorafenib+binimetinib，encorafenib或vemurafenib治疗。分层因素包括基本分期（IIIB，IIIC，IVM1a，IVM1b或IVM1c），ECOG PS评分0或1分，BRAF突变状态（V600E或V600K突变）。在进行第二次方案修改后，既往是否接受过一线免疫治疗替代BRAF突变状态成为新的分层因素。

　　主要研究终点为独立评估委员会评估的encorafenib+binimetinib组和vemurafenib组的PFS。重要次要研究终点为encorafenib+binimetinib组对比encorafenib组的PFS，其他次要研究终点为encorafenib组对比vemurafenib组的PFS，ORR，DCR，疗效持续时间，起效时间和安全性。

　　2013年12月30日至2015年4月10日，研究共评估了1345例患者，其中577例患者入组，被随机分配至3个治疗组：encorafenib+binimetinib组192例，encorafenib组194例，vemurafenib组191例。至数据截止（2016年5月19日），encorafenib+binimetinib组中仍有68例（35%）患者在接受治疗，encorafenib组和vemurafenib组分别有46例（24%）和27例（14%）患者在接受治疗。三组患者的基线特征均衡。577例患者中，368例（64%）属于IVM1c期，且260例（45%）患者有3个或以上的器官受累。

　　至数据截止，总体人群的中位随访时间为16.6个月，独立评估委员会评估的PFS数据中，encorafenib+binimetinib组的mPFS优于encorafenib组和vemurafenib组，mPFS分别为14.9 vs 9.6 vs 7.3个月。研究者评估的PFS数据与之相似，三组分别为14.8 vs 9.2 vs 7.3个月。主要研究终点Encorafenib+binimetinib组相比于vemurafenib组，可以显著降低疾病进展或死亡风险（HR=0.54，95%CI：0.41-0.71；P<0.0001），如下图1A所示。所以的亚组分析中，除基线合并脑转移外，其余的亚组均显示encorafenib+binimetinib组显著更优。但基线合并脑转移的患者人数较少，encorafenib+binimetinib组和vemurafenib组分别为9例和3例。

　　这一随机III期研究显示，在BRAF突变的黑色素瘤患者中，康奈非尼encorafenib+binimetinib组相比于vemurafenib单药组显示出更好的疗效和安全性。encorafenib+binimetinib联合方案为BRAF突变的黑色素瘤患者提供了一个新的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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