弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种常见的具有高度侵袭性及异质性的非霍奇金淋巴瘤亚型，多发于中老年人。利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案是DLBCL的标准一线治疗方案，但对于病灶累及中枢神经系统（CNS）、EB病毒（EBV）阳性或双打击等特殊DLBCL亚型而言，R-CHOP方案疗效欠佳，这部分患者易陷入疾病复发/难治困境，且预后不佳，亟需有效安全的药物以诱导患者深度缓解，打破治疗困局。

　　塞利尼索（商品名：希维奥）是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，基于良好的作用机制及临床试验数据，其治疗方案已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗三线及以上的DLBCL患者，并于2020年6月被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐用于复发难治性（R/R）DLBCL患者的三线及以上治疗 （包括移植或CAR-T治疗后复发的患者）；于2022年4月被中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南推荐用于治疗至少2次复发/进展的R/R DLBCL，为DLBCL患者带来了全新治疗选择。

　　SADAL研究是塞利尼索治疗R/R DLBCL患者的单臂、多中心、开放性2b期临床研究，共纳入127例既往接受过2-5线治疗的原发性或转化型DLBCL患者，中位年龄为67岁，其中47%患者为生发中心（GCB）型DLBCL，4%患者为DHL/THL，72%患者末线治疗方案难治。

　　研究结果显示塞利尼索治疗R/R DLBCL患者疗效可观，所有患者总缓解率（ORR）为28%（95%CI 20.7-37.0），其中GCB型DLBCL患者ORR为34%，完全缓解（CR）率为12%（95%CI 6.8-18.7），中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月（95%CI 4.8-23.0），其中达到CR患者的中位DOR明显延长，达23个月（95%CI 10.4-23.0）。对于中位总生存期可能不足6个月的患者，在塞利尼索单药治疗下，中位OS延长至9.1个月，获得CR/PR的患者，中位OS未达到，SD患者中位OS也达18.3个月，表明塞利尼索单药即可延长R/R DLBCL患者中位OS，且使部分R/R DLBCL患者达到了深度持久缓解。对86例R/R DLBCL患者进行肿瘤大小评估，56例患者经塞利尼索治疗后肿瘤体积缩小，其中33例患者肿瘤体积缩小＞50%。

　　塞利尼索治疗R/R DLBCL患者安全性可控，不良事件多为1/2级，且可通过支持治疗或剂量调整进行有效管理。其中最常见的1/2级治疗期间不良事件（TEAE）为恶心、疲乏、食欲下降和腹泻，最常见的3/4级TEAE为血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。

　　《Haematologica》期刊曾发布了1篇塞利尼索治疗CNS受累的难治性DLBCL患者的用药经历。该患者为55岁男性患者，于2011年2月确诊为DLBCL IIA期，国际预后指数（IPI）0分，GCB亚型，BCL-2无表达、MYC弱表达。既往经历3线治疗后复发，在一线及二线治疗中分别使用R-CHOP方案6个疗程，R-ESHAP方案3个疗程，最佳疗效均达到CR，随后进行自体造血干细胞移植。二线治疗7个月后，因出现CNS临床症状，包括麻痹引起的吞咽困难及发音困难入院。经流式及细胞分析发现，脑脊液中出现克隆性CD20、CD10淋巴细胞，遂开始进行三线治疗。三线治疗中，给予其静脉注射大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）加鞘注MTX的挽救治疗，患者对此治疗无应答，随后加入临床试验，治疗9周期后患者出现左侧周围性面瘫，MRI显示CNS中存在2处病变。

　　在四线治疗中，给予患者塞利尼索口服60mg，BIW（d1，d3），治疗1个月后，患者左侧肿块缩小达50%以上，右侧病灶完全消退，脑脊液正常。治疗5个月后，MRI显示患者脑部病灶完全消退。在安全性方面，患者用药期间出现3级乏力及2级厌食，给予支持治疗并进行剂量调整，不良反应获得良好管理。

　　此例患者为DLBCL CNS复发/进展，通常这一类型患者预后不佳，总生存期低于6个月，导致这类不良结果的主要原因是缺乏能够跨越血脑屏障的有效治疗。塞利尼索是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），已在多项DLBCL临床研究中表现出良好的疗效及安全性。临床研究显示，塞利尼索可透过血脑屏障，对中枢神经系统淋巴瘤具有抗肿瘤活性。此例患者应用塞利尼索后获得的良好疗效进一步证实了以上观点。希望未来更多CNS相关临床数据的公布，为该类CNS难治性DLBCL患者带来更多治疗选择。

　　塞利尼索是靶向核输出蛋白的抑制剂，核输出蛋白1（XPO1）可介导肿瘤抑制蛋白和促癌蛋白的转运，在多种恶性肿瘤中过表达且与患者预后不良相关。塞利尼索作为全球首个获批上市的口服型XPO1抑制剂，通过抑制XPO-1过表达，促进p53等多种肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化；下调细胞浆内C-MYC和BCL-X等致癌蛋白mRNA的水平；并激活GR通路，恢复激素敏感性，以多重机制诱导肿瘤细胞凋亡。塞利尼索在DLBCL领域的多项临床研究例如SEARCH研究、SELINDA研究、XPORT-030研究均展现了其单药或联合治疗R/R DLBCL患者的良好疗效及安全性，基于以上，塞利尼索已被FDA批准用于治疗R/R DLBCL，并获得NCCN指南推荐用于R/R DLBCL患者的三线及以上治疗；此外，2022年4月塞利尼索被CSCO淋巴瘤诊疗指南推荐用于治疗至少2次复发/进展的R/R DLBCL7，为DLBCL患者带来了全新治疗选择。

　　塞利尼索未来的临床应用前景广阔，可从后线向二线治疗，包括在CNS累及、EBV阳性、DHL、TP53突变等具有高危因素的DLBCL患者的应用，进行探索。甚至还可以探索塞利尼索用于一线治疗、联合新的治疗方案以及新型治疗的手段，为更多的患者提供更丰富的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索(SELINEXOR/XPOVIO)治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤显示出较好的效果？

　　更多药品详情请访问  塞利尼索  https://www.kangbixing.com/