2021年5月29日，美国食品和药物管理局（FDA）批准靶向抗癌药Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，索托拉西布是一款高选择性的、不可逆转的KRASG12C突变抑制剂，是全世界第一款治疗KRAS基因突变癌症的靶向药。用于治疗携带特定的KRAS基因突变（KRAS-G12C），且用过至少一次其他药物（比如化疗、免疫疗法）的晚期非小细胞肺癌患者。FDA基于总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）数据获得加速批准，后期的III期临床试验正在进行。

　　Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)突变主要发生在吸烟人群中，在西方国家占肺癌发病率约20-25%，在亚洲约占10-15%。KRAS的变异主要发生在代码12（＞80%）和13上，大约39%的变异为KRAS-G12C（甘氨酸GlycineG突变为半胱氨酸CysteineC），其他变异包括KRASG12V和KRAS-G12D等，吸烟人群和非吸烟人群有着不同的变异。KRAS变异的肺癌人群较野生型有较差的生存期（OS）。

　　RAS蛋白通过不同的效应物调节，控制多种细胞功能的信号转导（RAS在这些靶点的上游），例如生存、增殖和分化。本构激活RAS癌蛋白在不存在的情况下启动细胞内级联反应细胞外信号，导致不受控制的细胞增殖和细胞存活异常。这些细胞功能的失调构成了癌症的许多标志。RAF是丝裂原活化蛋白激酶中的第一个激酶(MAPK)途径，使MEK磷酸化，进而激活细胞外信号调节激酶(ERK)。ERK都激活胞质底物并转移到细胞核以刺激参与细胞增殖、存活、分化和细胞周期调节。已经广泛证明MAPK信号通路在RAS介导的肿瘤发生。

　　磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)在RAS介导的肿瘤发生中发挥关键作用。激活时，PI3K通过磷酸化将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，并且PIP3激活磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK1)，它在转磷酸化AKT，一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。AKT激活导致其几种生理功能的磷酸化底物，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、叉头boxO(FOXO)或核因子(NF)-κB，刺激细胞周期进展、存活、代谢、迁移和抵抗细胞凋亡。

　　在126名入组患者中，大多数(81.0%)接受过铂类化疗和PD-1或PD-L1治疗。124名患者有基线时可测量的疾病，并评估反应。在46名患者中观察到客观反应（37.1%)，其中4人(3.2%)有完全反应，42人(33.9%)有部分反应。中位缓解持续时间为11.1个月。100名患者（80.6%），中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。126例中有88例发生了与治疗相关的不良事件患者(69.8%)，包括25名患者(19.8%)的3级事件和4级事件事件1(0.8%)。客观反应为37.1%，达到了预期。

　　索托拉西布常见的所有等级的副作用和不良反应有：腹泻（42%）、肌肉骨骼疼痛（35%）、恶心（26%）、疲劳（26%）、肝毒性（25%）、咳嗽（20%）、呕吐（17%）、便秘（16%）、呼吸困难（16%）、腹痛（15%）、浮肿（15%）、食欲变差（13%）、关节痛（12%）、肺部感染（12%）、皮疹（12%）。

　　腹泻发生率还是较高的，这是大部分口服小分子靶向药物（不同靶向药物如，EGFR、VEGFR以及PI3Kδ等）以及卡瑞利珠单抗、尼妥珠单抗、帕博利珠单抗和信迪利单抗（免疫药物注射）等单克隆药物共同的副作用。目前,临床上尚无治疗分子靶向药物相关性腹泻的特效药物,仍在沿用以往用于治疗化疗性相关腹泻的洛哌丁胺等药物。分子靶向药物相关性腹泻的发病机制目前尚不明确，可以看出与靶点以及是否是口服无关，然而这种不良反应在动物安全性试验的报道较少，是人类特异性原因还是神经方面等其他因素，目前不得而知。

　　索托拉西布在ARS-1620基础上对化学结构上进行了改造，其选择性以及疗效更佳。采用高效快速的临床试验设计，Ia期采用BOIN以及篮式试验设计，快速确定适应症以及最佳有效剂量。Ib期MAD与单臂的有效性试验完美相结合，确定了PK、PD以及有效性指标ORR，最终临床试验结果显示，在ORR上完胜雷莫芦单抗联合多西他赛治疗方法。后期III期临床试验正在进行。

　　索托拉西布针对KRAS的靶向药的开发，具有里程碑式的意义，其在肿瘤界的影响力可以与伊马替尼媲美。RAS基因被发现是肿瘤中最常见的突变基因之一，相信在后期会有更多的此靶点的抗肿瘤药物发现和上市。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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