乐伐替尼具有免疫调节活性，利用同源c57l/j小鼠建立hepa1-6肿瘤模型，采用流式细胞仪(fcm)分析和visne分析相结合的方法，研究了同源c57l/j小鼠的免疫细胞比例和t细胞上免疫检查点受体的表达水平。在cd45+肿瘤浸润性淋巴细胞(tils)中，约30%的细胞为cd3+t细胞。其中几乎所有细胞都是cd8+细胞毒性t细胞，因此，该模型中cd4+辅助性t细胞与cd8+细胞毒性t细胞的比值很低。此外，pd-1在大多数cd8+细胞毒性t细胞中表达，t细胞膜蛋白3(tim-3)在一半的cd8+t 细胞中表达。这些数据表明hepa1-6肿瘤是t细胞炎症肿瘤。

　　为了研究乐伐替尼和sorafenib的抗肿瘤活性，我们首先在体外增殖实验中检测了这两种药物对hepa1-6细胞的生长抑制活性，并证实它们都没有直接的细胞生长抑制活性：乐伐替尼和sorafenib的ic50值分别为30和9.7mol/l,这两种药物在临床上没有意义的浓度。乐伐替尼具有免疫调节活性。

　　我们接下来在hepa1-6模型中使用免疫活性和免疫缺陷小鼠评估乐伐替尼和sorafenib的抗肿瘤活性，以研究免疫系统对每种药物活性的影响。在具有免疫活性的c57l/j小鼠中，乐伐替尼几乎完全抑制了hepa1-6肿瘤的体内生长，而索拉非尼只减缓了体内肿瘤的生长，因此，在具有免疫活性的hepa1-6肿瘤模型中，乐伐替尼的抗肿瘤活性明显高于索拉非尼。

　　相反，将hepa1-6细胞接种到免疫缺陷模型cg-foxn1nu/crlcrlj小鼠体内，经乐伐替尼处理的小鼠与索拉非尼处理的小鼠体内肿瘤生长无显着差异，表明两种药物在免疫缺陷微环境中的作用相似。乐伐替尼具有免疫调节活性，在所有实验中，两种药物都没有导致相对体重的显着变化。

　　索拉非尼的抗肿瘤活性在第8天(t/c[%]: 62.3%和53.8%)和第15天(分别为39.7%和37.5%)与免疫活性小鼠和免疫缺陷小鼠几乎相当。相反，与免疫缺陷小鼠(第8天，-33.6%;第15天，-28.1%)相比，乐伐替尼的抗肿瘤活性显着增强(第8天，47.4%;第15天，36.4%)。这些结果表明，乐伐替尼具有免疫调节活性，在免疫活性的肿瘤微环境下增强抗肿瘤活性。

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