伊布替尼的治疗原理

　　A:伊布替尼是BTK抑制剂，BTK是B细胞信号受体通路的一个关键激酶，这个激酶实际上在B细胞的成熟发育当中起到非常关键的作用。它的发现本来就是因为在50年代，发现了一个儿童出现先天性的丙种球蛋白缺乏症，实际上是一种先天性酶缺陷性疾病。后来在70年代，克隆出来了这个基因，即BTK这个基因。本身它是正常B细胞分化发育当中起到重要作为的一个基因，一个激酶。它在淋巴瘤当中，主要在B细胞淋巴瘤当中，尤其在惰性的B细胞淋巴瘤当中，这些瘤细胞的增殖和生存也依赖于这个激酶的持续活化。所以说通过抑制这个激酶以后，它下游的信号通路PLCγ，以及更下游的NF-κB信号通路，就受到抑制，这是它主要起到抗肿瘤作用的一个基本机理。

　　另外一个，伊布替尼，发挥BTK抑制剂的作用以后，它能够切断肿瘤细胞和黏附分子之间的这种黏附作用，它能够使瘤细胞从淋巴组织，也就是从淋巴结、脾脏或者肝脏这些淋巴组织当中释放到外周血来，这样的话能够在外周血当中逐渐依靠这个激酶的抑制作用，逐渐凋亡。这是两个主要的作用机制。

　　伊布替尼对哪些淋巴瘤亚型的治疗有效

　　A:伊布替尼目前主要是用于惰性的B细胞淋巴瘤的治疗，伊布替尼目前最主要的适应症有三个：第一个就是慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤，这是目前最主要的适应症，在一线和二线都批准了这个适应症。第二个适应症就是套细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤在中国批准适应症是二线治疗，复发难治的，当然现在我们在年老体弱不能耐受大剂量化疗的病人当中也是能够应用的。第三个适应症就是淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症，这是目前最主要的三个适应症。其他的惰性B细胞淋巴瘤的适应症，比如说在边缘区淋巴瘤，毛细胞白血病，这些目前还在做临床试验，在试验当中。另外，它现在也用于一部分的弥漫大B细胞淋巴瘤，还有滤泡淋巴瘤。总体来说，这个药物可以用在各种类型的B细胞淋巴瘤当中。另外，由于它能够抑制B细胞的成熟、发育，所以在一部分体液免疫功能异常的自身免疫性疾病当中，应该说也会有它一定的地位和治疗作用。

　　伊布替尼在慢淋治疗中的使用

　　A:目前来说应用范围最广的就是慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤，现在在中国和欧美国家批准使用的，包括了它的一线和二线治疗，尤其是在美国，应用得非常广泛。在今年的NCCN治疗指南当中，在慢性淋巴细胞白血病，它从既往的主要推荐在年老体弱的病人的一线治疗，在年轻的病人当中主要是应用于有P53功能异常的，或者IGHV未突变的病人当中。根据去年ASH会议公布的一些结果，考虑它的安全性，比FCR方案更好，所以说它现在作为整个慢性淋巴细胞白血病的一个优先推荐的药物。

　　是不是对所有病人，我们都要优先推荐呢？我个人持一定的保留态度。比如说，没有任何高危不良预后因素的年轻体能状态良好的这种慢性淋巴细胞白血病，也就是说这种病人他没有P53功能的异常，没有ATM缺失，IGHV是一种突变状态，65岁以下，或者说再严格一点60岁以下，这些病人通常来说能够比较好地耐受免疫化疗，也就是FCR为基础的化疗的话，我个人会优先推荐用这个方案。为什么？FCR方案已经证实，包括我们自己的结果，特别是国外大规模前瞻性临床试验的长期随访，中位随访12年以上的，比如CLL8临床试验，包括MD安德森的临床试验，都证明对这些病人，FCR方案是有很大的治愈的潜在可能性，十年以上的无进展生存在80%-90%，理论上使这一类疾病得到了临床上的治愈，而且是通过有限周期的治疗，也就是说4-6个疗程的有限周期治疗，能够获得长期的无病生存。从药物经济效益角度来说，应该说这个方案的优势比长期用伊布替尼，我个人认为是更好的，尤其在中国目前这种状态。

　　伊布替尼在不同亚型治疗中的推荐剂量

　　A:目前来看现在推荐的剂量，在慢性淋巴细胞白血病和华氏巨球蛋白血症当中推荐的是每天3粒，也就是420毫克每天。在套细胞淋巴瘤是560毫克，也就是4粒每天。这个剂量是通过临床试验根据药代动力学、治疗反应和耐受性来最后决定的，所以目前大概总体来说是两个剂量。在弥漫大B,临床试验是按照套细胞淋巴瘤推荐，后来觉得按照420毫克，也是可以。

　　伊布替尼服药过程中的耐受性及副作用

　　A:应该说无论是我们前面做临床试验，还是这个药物上市以后在中国应用的情况，总体来说这个药物的耐受性是良好的，应该说80%-90%的病人能够耐受，能够非常安全地耐受这个药物的治疗，甚至包括我们联合免疫化疗，联合应用，也能够耐受。

　　但的确有一部分病人是不能耐受的，不能耐受原因，一个除了少数病人是疾病进展以外，还有一部分病人主要是因为毒副反应不能耐受。比较常见的副作用，可能导致停药的，一个是出血的情况，出血发生率挺高的，但是因为出血导致停药的比例并不是很高，这是一个比较常见的副作用。第二个就是心血管的不良反应，比如说房颤，另外现在也发现长期服药以后，很多病人会出现高血压，甚至是很难控制的高血压，这是第二类。第三类，就是非特异性的，比如说关节疼痛或者发热，不是感染性的发热，是药物引起的这种关节酸痛、关节疼痛，还有发热，有部分病人也是很难耐受，特别是关节酸痛或者肌肉酸痛，有些病人症状还是比较重的，少数病人会因此停药。再一个比较常见的原因就是胃肠道反应，尤其是一部分病人有腹泻的，有可能停药。当然还有少数就是感染，尤其是年纪大的病人，本身肺脏的功能就不好，尤其是肺部感染还不时地发生，尤其是真菌的感染，因为伊布替尼，它能够抑制TEC这个激酶，这个激酶实际上是跟T细胞功能的活化有关系，T细胞功能受抑制，可能会影响到我们的免疫功能，所以说有可能会导致包括真菌感染，还有疱疹病毒感染。所以这些都可能会导致停药。

　　从国外RESONATE的研究，包括RESONATE和RESONATE2的研究，长期随访来看，大概因为毒副反应停药的是在12%左右，在百分之十几。在真实世界的研究当中，前段时间我也综合了一下，因为真实世界的病人的条件不像我们做临床试验的病人，身体条件那么好或者观察得那么细致，所以在真实世界当中应用伊布替尼，停药的概率大概可能会有将近20%左右的病人，而且中位，从吃药到停药的时间大概在半年左右。超过半年以后这些病人反而逐渐，一部分因为不能耐受已经出组已经停药，另外逐渐可能有一个适应的过程，慢慢地后面停药的概率就会更低一些。

　　伊布替尼服药过程中应重视遵医嘱随访

　　A:我想不仅仅是吃伊布替尼，我们任何治疗应该来说都要进行随访。所以病人遵从医嘱，定期去看医生，随访，对提高疗效减少副作用，或者及时发现副作用进行对症处理，都是非常重要的。所以说，无论我们病人是接受什么治疗，都应该遵从医嘱及时返院，进行随访，让医生评价你治疗的疗效有效没效，你的耐受性好不好，对这些出现的副作用怎么进行处理，需不需要减量，这些我想最好应该是由医生帮助病人进行决定。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650。

更多药品详情请访问 伊布替尼  https://www.kangbixing.com/bxyw/yltn/