2020年5月8日，美国FDA批准礼来制药子公司Loxo Oncology的口服RET抑制剂Retevmo（LOXO-292，商品名Retevmo）上市，用于治疗（1）晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者；（2）需要全身治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和12岁以上儿童患者；（3）需要全身治疗而且放射碘治疗抵抗的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁以上儿童患者。

　　剂量和给药方法

　　推荐剂量

　　（1）如果患者的体重＜50kg，每天二次，每次120mg，空腹或随餐口服。（2）如果患者的体重≥50kg，每天二次，每次160mg，空腹或随餐口服。

　　吞下整个胶囊，不可碾碎或咀嚼胶囊。如果漏服，发现时若离下次服药6小时以上，可以按量补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。

　　联用抗酸剂时的注意事项

　　在服用Selpercatinib期间尽量避免使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑等）、组胺H2受体阻断剂（如法莫替丁等）和中和胃酸药（如碳酸氢钠和铝碳酸镁等），如果不可避免时，应：（1）服用质子泵抑制剂时，Retevmo随餐口服；（2）在服用组胺H2受体阻断剂前2小时或10小时后服用Selpercatinib；（3）在服用中和胃酸药前2小时或2小时后服用Selpercatinib。

　　剂量调整

　　如果因不良反应需要减量，请咨询医生，当减至最低剂量时仍无法耐受不良反应时，永久停用Selpercatinib。

　　如果因不良反应需要调整给药方案，请咨询医生。

　　在服用Retevmo期间尽量避免使用中效以上CYP3A4抑制剂，如果不可避免时，请咨询医生进行减量，停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后，恢复Selpercatinib原剂量。

　　如果患者有严重肝功能损害，请咨询医生进行减量。

　　剂型和规格

　　胶囊：40mg和80mg。

　　不良反应和注意事项

　　肝毒性

　　2.6%服用Retevmo的患者发生严重肝毒性。AST(谷草转氨酶)升高比例51%，3级或4级8%；ALT(谷丙转氨酶)升高比例45%，3级或4级9%。发生AST升高中位时间为4.1周（范围5天-2年），发生ALT升高中位时间为4.1周（范围6天-1.5年）。

　　在服用Retevmo前，头3个月每二周一次，之后每月一次或按医嘱检测AST和ALT。

　　高血压

　　35%服用Retevmo的患者发生高血压，3级17%，4级1例（0.1%）。4.6%患者因高血压暂停药物，1.3%的患者减量。绝大多数发生高血压的患者使用降压药控制良好。在患者高血压没有得到控制之前，不可给予Selpercatinib。在服用Selpercatinib前，一周后，之后每月一次或按医嘱检查血压。

　　QT间期延长

　　6%服用Retevmo的患者发生QT间期延长（>500ms），15%的患者QT间期超过基线值60ms以上。Selpercatinib对QT间期的影响和剂量成正比。特别关注已知有长QT症候群、有临床意义的缓慢性心律失常或严重或不可控的心力衰竭的患者。服药前检查患者的心脏功能，并纠正低钾、低镁或低钙血症。定期检查患者的QT间期，心电图和促甲状腺激素，如果有其它危险因素，如腹泻和联用中效以上CYP3A4抑制剂时等，增加检查频率。

　　出血事件

　　2.3%服用Retevmo的患者发生3级以上出血事件，其中3例（0.4%）为致命性出血，分别为脑出血，气管切开术部位出血和咳血。

　　超敏反应

　　4.3%服用Retevmo的患者发生超敏反应，3级1.6%。发生AST升高中位时间为1.7周（范围6天-1.5年）。超敏反应的症状包括发热、皮疹、关节炎和肌痛等，伴随血小板减少或转氨酶升高。如果发生超敏反应，暂停Retevmo，开始糖皮质激素治疗，1mg/kg每天。

　　影响伤口愈合风险

　　Retevmo有抗血管生成作用，可能会影响伤口愈合。手术前至少停药一周，手术后至少停药二周直至伤口愈合。

　　胚胎-胎儿毒性

　　动物试验显示，Retevmo有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内，使用有效的避孕措施。

　　常见不良反应

　　最常见不良反应（≥25%）：AST升高，ALT升高，高血糖，白细胞减少，白蛋白减少，低钙血症，口干，腹泻，肌酐升高，碱性磷酸酶升高，高血压，乏力，水肿，血小板减少，总胆固醇升高，皮疹，低钠血症和便秘。有9%的发生患者甲状腺功能减退。

　　33%的患者发生严重不良反应，最常见的严重不良反应为肺炎。3%的患者发生致命不良反应，其中脓毒症3例，心脏骤停3例和急性呼吸衰竭3例。42%的患者因不良反应暂停，31%的患者需要减量，5%的患者永久停药。

　　常见减量原因：ALT/AST升高，高血压，腹泻，发热和QT间期延长。

　　常见永久停药原因：ALT升高（0.4%）, 脓毒症（0.3%），AST升高（0.3%），超敏反应（0.3%），乏力（0.3%）和血小板减少症（0.3%）。

　　LIBRETTO-001研究中常见不良反应（≥15%）和实验室检验指标异常（（≥20%）见表5和表6。

　　健康人服用Retevmo 160mg每天二次10天后，血清中肌酐升高18%。如果患者的血清中肌酐持续升高，考虑使用其它指标评估肾功能。

　　药物性质和药代动力学

　　Retevmo胶囊内是Retevmo游离碱，分子量525.61克每摩尔。Retevmo是白色至浅黄色粉末，轻微吸湿。酸性环境下易溶于水，中性环境下微溶于水，因此在服用Retevmo期间避免使用抗酸剂。

　　Retevmo是多靶点抑制剂，除了抑制RET融合（CCDC6-RET和KIF5B-RET等）和RET突变（RET V804M和RET M918T等）之外，还可以抑制VEGFR1、VEGFR3和FGFR1-3，对于RET的IC50，比FGFR1-3低约60倍，比VEGFR1和VEGFR3低约8倍。

　　Retevmo的平均生物利用度为73%，食物对血药浓度没有影响，服药2小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为32小时，7天后达到稳态，蓄积倍数为3.4倍，Cmax平均值为2980ng/mL。血浆蛋白结合率70%，表观分布容积为191升，表观清除率6升每小时。

　　年龄，性别和轻-中度肾功能损害对Selpercatinib的代谢没有临床意义上的影响。随着体重增加，表观分布容积和表观清除率随之升高。对于轻度肝损害患者，AUC增加7%；对于中度肝损害患者，AUC增加32%；对于重度肝损害患者，AUC增加77%。

　　Retevmo主要通过肝CYP3A4酶代谢，它是MATE1、P-gp和BCRP抑制剂，是P-gp和BCRP的底物。可能是Retevmo抑制MATE1，降低肾小管肌酐分泌，导致患者血清肌酐升高。

　　如果与中效和强效CYP3A4抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）时，Retevmo的Cmax增加30%，AUC增加133%。联用中效CYP3A4抑制剂地尔硫卓、氟康唑或维拉帕米时，Selpercatinib的Cmax增加46-76%，AUC增加60-99%。

　　如果与CYP3A4诱导剂合用，将会显著降低血药浓度，比如联用利福平（一种强效CYP3A4诱导剂）时，Selpercatinib的Cmax减少70%，AUC减少87%。联用中效CYP3A4诱导剂波生坦或埃法维伦兹时，Retevmo的Cmax减少34-57%，AUC减少40-70%。联用弱效CYP3A4诱导剂莫达非尼时，Retevmo的Cmax减少26%，AUC减少33%。

　　如果与CYP2C8底物合用，将会显著增加血药浓度，比如联用瑞格列奈时，Retevmo的Cmax增加91%，AUC增加188%。

　　如果与CYP3A4底物合用，将会显著增加血药浓度，比如联用咪达唑仑时，Retevmo的Cmax增加39%，AUC增加54%。

　　如果与P-gp抑制剂或MATE1底物（如二甲双胍）合用，对Selpercatinib的血药浓度没有影响。

　　空腹口服Retevmo时，如果使用质子泵抑制剂，如奥美拉唑，Retevmo的Cmax减少88%，AUC减少69%。随餐口服Selpercatinib时，如果是高脂食物，使用奥美拉唑导致Retevmo的Cmax减少49%，AUC增加2%；如果是低脂食物，使用奥美拉唑导致Retevmo的Cmax减少22%，AUC没有变化。

　　在服用组胺H2受体阻断剂前2小时或10小时后空腹服用Retevmo，没有对Retevmo的代谢产生临床意义上的影响。

　　临床疗效

　　LIBRETTO-001研究是一个多中心、开放标签和多队列临床试验。

　　经治RET融合阳性NSCLC

　　105例之前接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者可供评估疗效，中位年龄61岁，，41%男性，52%白人，38%亚洲人，98%PS评分为0-1，98%有转移病灶，全身治疗次数中位值3，55%之前接受过抗PD-1/PD-L1治疗。90%患者RET融合NGS阳性（81.9%组织样本，7.6%为液体样本），8.6%患者RET融合FISH阳性，1.9%患者RET融合PCR阳性。

　　其中有58例患者之前接受过抗PD-1/PD-L1治疗，Retevmo的总有效率66%，中位缓解持续时间12.5月。

　　11例脑转移患者，入组2个月内没有接受过放疗，其中10例脑内病灶缓解，中位缓解时间都不小于6个月。

　　初治RET融合阳性NSCLC

　　39例之前未接受过全身治疗的RET融合阳性NSCLC患者可供评估疗效，中位年龄61岁，，56%女性，72%白人，18%亚洲人，100%PS评分为0-1，100%有转移病灶。92%患者RET融合NGS阳性（69%组织样本，23%为液体样本），8%患者RET融合FISH阳性。

　　RET突变甲状腺髓样癌

　　55例之前接受过卡博替尼或凡德他尼的晚期RET突变甲状腺髓样癌患者可供评估疗效，中位年龄57岁，66%男性，89%白人，95%PS评分为0-1，98%有转移病灶，全身治疗次数中位值2。82%患者RET突变NGS阳性（78%组织样本，4%为液体样本），2%患者RET突变检测方法未知，16%患者RET突变PCR阳性。

　　LIBRETTO-001研究不包括同义、移码或无义RET突变。

　　RET融合阳性甲状腺癌

　　27例之前需要全身治疗而且放射碘治疗抵抗的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者可供评估疗效，中位年龄54岁，52%男性，74%白人，7.4%亚洲人，89%PS评分为0-1，100%有转移病灶，全身治疗次数中位值2。其中乳头状甲状腺癌78%，低分化甲状腺癌11%，未分化甲状腺癌7%和Hurthle细胞甲状腺癌4%。100%患者RET融合NGS阳性（93%组织样本，7%为液体样本）。

　　储存于室温（20℃-25℃）保存，避免受潮，允许短期储存于15℃-30℃环境下。

　　患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问：4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

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