国内儿科仿制药即将成为新热点【康必行海外医疗】

在儿童节前几天，CFDA发布“成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则”正式稿，这对于儿科药研发，尤其是儿科仿制药研发无疑是个重大利好。虽然目前数据来看，儿科药项目启动很少，但在政策的支持与推动下，未来儿科药仿制药将成为新的立项热点。

笔者对2016年以来的儿科立项情况进行分析，以期找到目前儿科项目存在的问题以及未来空间。
儿科仿制药

儿科立项之“最”

2016年以来，按临床登记号统计，儿童适应症相关的登记号共55个，其中左乙拉西坦片、富马酸替诺福韦二吡呋酯片、孟鲁司特钠颗粒、聚乙二醇重组人生长激素注射液、重组人生长激素注射液和13价肺炎球菌结合疫苗是登记号数排名前五的产品。由此可见，化学仿制药和生物制品是目前儿科药品临床试验主要的产品类别。

从适应症看，抗感染特别是抗病毒感染涉及的儿科药品临床登记号数最多。主要有两类：一类是富马酸替诺福韦二吡呋酯片和拉米夫定片这类，用于抗HIV-1感染及治疗慢性乙型肝炎的;另一类则是疫苗，如13价肺炎球菌结合疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(Vero细胞)、13价肺炎球菌多糖结合疫苗和肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)。

癫痫是儿科药品临床登记号数第二多的适应症，分别是左乙拉西坦片、拉莫三嗪片和司替戊醇干混悬剂。

呼吸科的产品也是临床热点，如儿童哮喘专用药孟鲁司特钠颗粒、治疗下呼吸道感染疾病黏痰症的吸入用盐酸氨溴索溶液、治疗儿童呼吸道感染所致的咳嗽的磷酸二甲啡烷糖浆。儿科中成药也常常是主攻此专科，如小儿宣肺止咳糖浆。

从适应症的选择来看，企业偏好于市场潜力较大的适应症，目前流行病学病例在增加的多动症、自闭症国内却鲜有立项。
哪些仿制药将加速上市?

哪些仿制药将加速上市?

虽然登记适应症有儿童患者，但是临床试验入组年龄的最小岁数都是18岁以上的产品却不少。

包括重庆药友制药、四川海思科制药、四川科伦药业分别申报的富马酸替诺福韦二吡呋酯片，江苏正大丰海制药、江苏万高药业、长春海悦药业分别申报的孟鲁司特钠颗粒，浙江普洛康裕制药、北京四环制药、浙江华海药业、华润赛科药业、阿拉宾度制药分别申报的左乙拉西坦片，安徽贝克生物制药的恩曲他滨替诺福韦片，雅培贸易(上海)的胰酶肠溶胶囊25000，石家庄四药的司替戊醇干混悬剂，珠海联邦制药的头孢呋辛酯片，宜昌东阳光长江药业的磷酸奥司他韦颗粒，浙江华海药业的拉莫三嗪片，石家庄龙泽制药的拉米夫定片，安徽安科生物的重组人生长激素注射液。以上这些产品以化学药仿制药为主。

而根据2017年5月发布“成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则”正式稿，在已有中国成人数据、国外儿科人群适应症已获批的情况下，若不存在国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等差异，无种族差异，无临床药理学(药物代谢动力学、药效学)和治疗学(医疗实践、安全有效性数据)等方面的显著性差异，可沿用国外儿科人群药物临床试验数据。这意味着已在国外上市含有儿童适应症的化学仿制药产品，只需要完成人的生物等效性试验，即可获得儿科适应症。

短期内，儿科适应症且国内上市厂家数不多，市场潜力较大的产品有望因此规则的明朗申报数量增加。

已启动项目的主要方向?

对于中成药、生物制品特别是疫苗、国内未上市的化学药而言，仍需要启动儿童的临床试验，此类试验一般是Ⅱ期以上的临床试验。

如表1所示，疫苗主要在疾病预防控制中心中启动临床，最受厂家欢迎的疾病预防控制中心有河南省疾病预防控制中心和江苏省疾病预防控制中心。

表1 2016年以后启动儿科临床试验的机构名单

临床研究机构	临床试验（数量）
首都医科大学附属北京儿童医院	泰州复旦张江药业的T0004Ⅳ期临床，吉林四环制药的吸入用盐酸氨溴索溶液Ⅲ期临床，云南龙海天然植物药业的吸入用盐酸氨溴索溶液，辉瑞的普瑞巴林20mg/mL口服液Ⅲ期临床，赛诺菲的特立氟胺Ⅲ期临床，长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床、重组人生长激素注射液Ⅲ期临床（7项）
河南省疾病预防控制中心	科兴（大连）的水痘减毒活疫苗Ⅲ期临床，天津康希诺的ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗Ⅲ期临床，兰州生物制品研究所的13价肺炎球菌结合疫苗Ⅰ期、Ⅱ期临床，玉溪沃森的13价肺炎球菌多糖结合疫苗Ⅲ期临床，北京天坛生物的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞）Ⅱ期、Ⅲ期临床（7项）
江苏省疾病预防控制中心	罗益（无锡）生物的b型流感嗜血杆菌结合疫苗Ⅲ期临床、北京民海生物的13价肺炎球菌结合疫苗Ⅲ期临床、成都欧林生物的A群C群脑膜炎球菌结合疫苗Ⅲ期临床、北京科兴的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(Vero细胞)（4项）
吉林大学第一医院	云南龙海天然植物药业的吸入用盐酸氨溴索溶液、长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床、辉瑞的普瑞巴林20mg/mL口服液Ⅲ期临床、赛诺菲的特立氟胺Ⅲ期临床（4项）
江西省儿童医院	吉林四环制药的吸入用盐酸氨溴索溶液Ⅲ期临床、云南龙海天然植物药业的吸入用盐酸氨溴索溶液、长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床、贵州百灵的磷酸二甲啡烷糖浆Ⅲ期临床（4项）
浙江大学医学院附属儿童医院	吉林四环制药的吸入用盐酸氨溴索溶液Ⅲ期临床，长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床、重组人生长激素注射液Ⅲ期临床，贵州百灵的磷酸二甲啡烷糖浆Ⅲ期临床（4项）
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心	吉林四环制药的吸入用盐酸氨溴索溶液Ⅲ期临床、云南龙海天然植物药业的吸入用盐酸氨溴索溶液、贵州百灵的磷酸二甲啡烷糖浆Ⅲ期临床（3项）
上海市儿童医院	吉林四环制药的吸入用盐酸氨溴索溶液Ⅲ期临床，长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床、重组人生长激素注射液Ⅲ期临床（3项）
温州医科大学附属第二医院（附属育英儿童医院）	江苏柯菲平的泰比培南酯颗粒Ⅲ期临床、云南龙海天然植物药业的吸入用盐酸氨溴索溶液、贵州百灵的磷酸二甲啡烷糖浆Ⅲ期临床（3项）
中国医科大学附属盛京医院	吉林四环制药的吸入用盐酸氨溴索溶液Ⅲ期临床、云南龙海天然植物药业的吸入用盐酸氨溴索溶液、贵州百灵的磷酸二甲啡烷糖浆Ⅲ期临床（3项）
上海交通大学医学院附属新华医院	长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床、贵州百灵的磷酸二甲啡烷糖浆Ⅲ期临床、赛诺菲的特立氟胺Ⅲ期临床（3项）
山西省儿童医院	云南龙海天然植物药业的吸入用盐酸氨溴索溶液、长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床、贵州百灵的磷酸二甲啡烷糖浆Ⅲ期临床（3项）
开封市祥符区疾病预防控制中心	科兴（大连）的水痘减毒活疫苗Ⅲ期临床、天津康希诺的ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗Ⅲ期临床（2项）
南昌市第三医院	吉林四环制药的吸入用盐酸氨溴索溶液Ⅲ期临床、贵州百灵的磷酸二甲啡烷糖浆Ⅲ期临床（2项）
厦门大学附属第一医院
昆明医科大学第二附属医院
南京医科大学第一附属医院	长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床、重组人生长激素注射液Ⅲ期临床（2项）
湖北省中医院	重庆希尔安药业的小儿黄龙颗粒Ⅳ期临床、青岛海川创新生物天然药物研究中心的小儿宣肺止咳糖浆的Ⅲ期临床（2项）
复旦大学附属儿科医院	长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床、赛诺菲的特立氟胺Ⅲ期临床（2项）
四川大学华西医院	辉瑞的普瑞巴林20mg/mL口服液Ⅲ期临床、赛诺菲的特立氟胺Ⅲ期临床（2项）
重庆医科大学附属第一医院
山西医科大学第一医院
第四军医大学唐都医院
中山大学附属第三医院
华中科技大学同济医学院附属同济医院	长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床、重组人生长激素注射液Ⅲ期临床（2项）
长葛市疾病预防控制中心	北京天坛生物的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞）Ⅱ期、Ⅲ期临床（2项）
内黄县疾病预防控制中心	北京天坛生物的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞）Ⅱ期、Ⅲ期临床（2项）
湖南儿童医院	长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床（1项）
河南温县疾病预防控制中心	兰州生物制品研究所的13价肺炎球菌结合疫苗Ⅰ期、Ⅱ期临床（2项）
江苏省中医院	青岛海川创新生物天然药物研究中心的小儿宣肺止咳糖浆的Ⅱ期、Ⅲ期临床（2项）
成都中医药大学附属医院
天津中医药大学第一附属医院
新疆维吾尔自治区中医医院
南京中医药大学附属医院
河南濮阳县疾病预防控制中心	兰州生物制品研究所的13价肺炎球菌结合疫苗Ⅱ期临床（1项）
北京市朝阳区疾病预防控制中心	玉溪沃森生物的13价肺炎球菌多糖结合疫苗Ⅲ期临床（1项）
河北省疾病预防控制中心
山西省疾病预防控制中心
涟水县疾病预防控制中心	成都欧林生物的A群C群脑膜炎球菌结合疫苗Ⅲ期临床（1项）
邳州市疾病预防控制中心	北京科兴的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(Vero细胞)（1项）
泌阳县疾病预防控制中心	科兴（大连）的水痘减毒活疫苗Ⅲ期临床（1项）
襄城县疾病预防控制中心	科兴（大连）的水痘减毒活疫苗Ⅲ期临床（1项）
延边大学附属医院	贵州百灵的磷酸二甲啡烷糖浆Ⅲ期临床（1项）
深圳市儿童医院
常德市第一人民医院
华山医院	辉瑞的普瑞巴林20mg/mL口服液Ⅲ期临床（1项）
中国医学科学院北京协和医院	赛诺菲的特立氟胺Ⅲ期临床（1项）
北京大学第一医院
河北医科大学第二医院
中南大学湘雅二医院
天津中医药大学第一附属医院	重庆希尔安药业的小儿黄龙颗粒Ⅳ期临床（1项）
黄冈市中心医院
宜宾市第二人民医院
山东中医药大学第二附属医院
开封市中医院
杭州市第七人民医院
洛阳市第二中医院
漯河市中心医院
沈阳市儿童医院
徐州市儿童医院
徐州市中心医院
秦皇岛市第一医院
云南省第三人民医院
四川省第二中医院
鞍山市中心医院
衢州市人民医院
宁波市康宁医院
山东省中医院	青岛海川创新生物天然药物研究中心的小儿宣肺止咳糖浆的Ⅲ期临床（1项）
北京中医药大学东直门医院	青岛海川创新生物天然药物研究中心的小儿宣肺止咳糖浆的Ⅲ期临床（1项）
云南省中医医院	青岛海川创新生物天然药物研究中心的小儿宣肺止咳糖浆的Ⅱ期临床（1项）
河南省登封市卫生防疫站	天津康希诺的ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗Ⅲ期临床（1项）
湖北省疾病预防控制中心	兰州生物制品研究所的冻干ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗Ⅰ期临床（1项）
麻城市疾病预防控制中心	兰州生物制品研究所的冻干ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗Ⅰ期临床（1项）
广州市妇女儿童医疗中心	吉林四环制药的吸入用盐酸氨溴索溶液Ⅲ期临床（1项）
延边大学附属医院（延边医院）
江苏省人民医院
广西壮族自治区疾病预防控制中心	武汉生物制品研究所的脊髓灰质炎灭活疫苗（Sabin株）Ⅰ期临床（1项）
广西桂林市永福县疾病预防控制中心	武汉生物制品研究所的脊髓灰质炎灭活疫苗（Sabin株）Ⅰ期临床（1项）
湖北省疾病预防控制中心	中国医学科学院医学生物学研究所的肠道病毒71型灭活疫苗（人二倍体细胞）Ⅳ期临床（1项）
湖北省襄阳市疾病预防控制中心
湖北省襄阳市襄州区疾病预防控制中心
北京大学第三医院	云南龙海天然植物药业的吸入用盐酸氨溴索溶液（1项）
无锡市第四人民医院	长春金赛药业的聚乙二醇重组人生长激素注射液Ⅱ期临床（1项）

(数据来源：识敏信息)

首都医科大学附属北京儿童医院是2016年以来启动项目数最多的临床机构，吉林大学第一医院、江西省儿童医院和浙江大学医学院附属儿童医院并列第二。中成药的临床机构较偏好在中医院，湖北省中医院较受厂家欢迎。

国内未上市的化学药目前启动的项目更多是国际多中心临床试验，如辉瑞的普瑞巴林20mg/mL口服液Ⅲ期临床、赛诺菲的特立氟胺Ⅲ期临床，更偏好于在区域影响力较大的三级医院启动临床项目。

从临床机构所承接的项目数来看，儿科药的项目尚谈不上饱和，这意味着制约儿科药上市的原因主要还是在企业启动项目数太少。
儿科仿制药

反思：

企业立项儿科药热情不足的原因

2016年成都苑东的枸橼酸咖啡因注射液因儿科药理由获得优先审评，因其为注射剂免临床而获批上市。但这是CDE优先审评激励政策颁布以来唯一一个因儿科药获得优先审评并上市的产品。

企业对儿科药的申报仍有扎堆的现象：富马酸替诺福韦二吡呋酯片、孟鲁司特钠相关产品、左乙拉西坦相关产品都是企业热衷于抢报的产品。相对地，卫计委所推出的儿科药品建议清单则饱受冷落(点击阅读：首批儿童药鼓励研发清单遇冷：政策大力扶持，企业为何还不投入?)。一冷一热的差别可见，国内仿制药企业还是偏好于市场较为成熟的产品。

临床自查核查实施后，临床项目风险加大，企业为了盈利而选择适应症患者流潜力较大的产品。从项目成本、风险控制而言，这本是理所当然的事，因此国内适应症患者较少但有临床需求的药品逐渐变成紧缺药的案例常有发生。

对于已获批生产的产品尚如此，更何况于新立项且还要投入临床费用的药品!儿科药品的申报遇冷正是市场对患者数少的药品的正常反应。