维奈托克（Venetoclax）是一种选择性BCL-2小分子抑制剂。此前1b期研究（NCT02203773）的临床数据显示维奈托克联合阿扎胞苷具有良好的疗效和可接受的安全性。研究评估阿扎胞苷+维奈托克联合方案对比阿扎胞苷+安慰剂（PBO）在不适合强化治疗的初治AML患者中的疗效。

　　这项3期、随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究（NCT02993523）纳入了因存在合并症和/或年龄＞75岁而不适合接受强化诱导治疗的AML确诊患者。排除此前采用过低甲基化药物治疗血液系统疾病的患者。

　　患者以2:1被随机分配接受阿扎胞苷+维奈托克和阿扎胞苷+PBO治疗。以28天为一个治疗周期，阿扎胞苷+维奈托克组患者在第1-7天接受75mg/m2 阿扎胞苷皮下注射或静脉注射，同时第1-28天每日一次口服400mg维奈托克（第1周期中3日剂量递增）；阿扎胞苷+PBO组患者在第1-7天口服阿扎胞苷 75mg/m2，同时第1-28天每日一次口服PBO。

　　主要研究终点为比较患者总生存期（OS），次要研究终点为综合完全缓解（完全缓解[CR]+伴不完全血液学恢复的CR[CRi]）、2周期治疗后的CR+CRi、CR、输血独立性（TI；红细胞[RBC]或血小板）、分子亚组中CR+CRi和OS、以及无事件生存（EFS）。研究样本量预计需达到400，以检验OS风险比（HR）为0.7（2-sided alpha=4%，power为87%）。

　　OS和EFS采用Kaplan-Meier法进行分析，并根据log-rank检验方法对受试者按年龄（18至＜75岁或≥75岁）和细胞遗传学风险（中危或低危）分层进行比较。

　　截至2020年1月4日，共有431位患者（中位年龄为76岁，范围49-91岁）被随机分为阿扎胞苷+维奈托克组（n=286）和阿扎胞苷+PBO（n=145）组。中位随访时间为20.5个月，阿扎胞苷+维奈托克组的中位OS为14.7个月，而阿扎胞苷+PBO组的中位OS为9.6个月（HR：0.66，95%CI：0.52-0.85，p<0.001)，患者的死亡风险降低了34%。

　　阿扎胞苷+维奈托克组和阿扎胞苷+PBO组的患者分别接受了中位数为7个周期（1-30）和4.5个周期（1-26）的治疗。两组的CR+CRi率分别为66%和28%（p<0.001），达到首次CR或CRi缓解的中位时间（95%CI）分别为1.3个月（0.6-9.9个月）和2.8个月（0.8-13.2个月），CR+CRi的持续时间分别为17.5个月和13.4个月。

　　两组中，细胞遗传学风险低危和中危的患者的缓解率分别为53%/23%和74%/32%。两组中初诊和继发AML患者的缓解率分别为66%/30%和67%/23%。

　　≧3级的血液学不良事件（AEs）包括（阿扎胞苷+维奈托克/阿扎胞苷+PBO）血小板减少症（45%/38%）、中性粒细胞减少症（42%/29%）、发热性中性粒细胞减少症（42%/19%）、贫血（26%/20%）和白细胞减少症（21%/12%）。常见的各级胃肠道AEs包括恶心（44%/35%）、便秘（43%/39%）、腹泻（41%/33%）和呕吐（30%/23%）。显值得注意的严重AEs（≧3级）为发热性中性粒细胞减少症（30%/10%）和肺炎（16%/22%）。实验室肿瘤溶解综合征在阿扎胞苷+维奈托克组中的发生率为1%。两组患者30天内死亡率分别为7%（n=21）和6%（n=9）。

　　对于不适合强化治疗的初治AML患者（大部分为老年人），与阿扎胞苷单药治疗相比，阿扎胞苷+维奈托克联合方案可在统计学和临床意义上显著改善缓解率和OS，且安全性可控。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/威托克(VENETOCLAX)在淋巴瘤中有何应用？

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