大约50%的黑素瘤包含BRAFV600突变，该突变组成激活有丝分裂原激活蛋白激酶途径，驱动细胞增殖和疾病进展。BRAF和MEK抑制剂联合治疗(BRAFi和MEKi)是目前治疗BRAFv600突变局部晚期或转移性黑色素瘤的标准治疗方法。目前的指南包括BRAFi+MEKi的三种组合:康奈非尼+比美替尼,vemurafenib+cobimetinib和dabrafenib+trametinib。

　　在III期试验中，vemurafenib+cobimetinib和dabrafenib+trametinib的5年无进展生存率(PFS)为14%-19%，总生存率(OS)为31%-34%。局部晚期不能切除或转移的BRAFv600突变黑色素瘤患者，在一线免疫治疗后未治疗或进展，随机按1:1:1分配康奈非尼450mg每日一次+比美替尼45mg每日两次，vemurafenib960mg每日两次，或康奈非尼300mg每日一次。在最后一位患者被随机分配后65个月进行了更新分析。患者的PFS、OS、ORR，研究后抗癌治疗、安全性和耐受性。此外，在亚组中分析PFS和OS，包括与乳酸脱氢酶(LDH)水平和受累器官数量相关的预后亚组。

　　总体而言，27%的患者LDH水平升高。在数据截止时，41例患者正在接受治疗。在接受康奈非尼联合bininimetinib治疗的患者中，55%的患者停止治疗主要是因为疾病进展，12%主要是因为不良事件而中断。PFS的中位随访时间为40.8个月，所有研究组的PFS中位数与之前报告的值一致。康奈非尼联合比美替尼中位PFS为14.9个月，vemurafenib中位PFS为7.3个月，康奈非尼的中位PFS为9.6个月。5年PFS，康奈非尼联合比美替尼组的PFS率为23%，vemurafenib组为10%康奈非尼组为19%。在基线检查时，LDH正常的患者中，接受康奈非尼联合比美替尼治疗的患者的5年PFS率为31%，其中39%肿瘤负担较低。

　　OS的中位随访时间为70.4个月，所有研究组的OS中位数与之前报告的值一致。康奈非尼联合比美替尼中位OS为33.6个月，vemurafenib中位OS为16.9个月。康奈非尼的中位OS为9.6个月。康奈非尼联合比美替尼组的OS率最高，其次是康奈非尼组。有趣的是，在1年和5年时，康奈非尼联合比美替尼和康奈非尼单药治疗组的OS率几乎相同。

　　OS亚组分析比较了康奈非尼联合比美替尼和vemurafenib，结果显示点估计有利于康奈非尼联合比美替尼。对康奈非尼联合比美替尼和康奈非尼进行的OS亚组分析表明，除了基线检查时有三个器官受累的患者外，康奈非尼联合比美替尼对OS的益处更大，两组患者的OS亚群分析均未显示出明显的趋势。

　　有长期疗效（即24个月）的患者往往癌症晚期较低，ECOG功能状态较好，LDH正常，基线时涉及的器官较少。92%接受联合治疗的患者实现了疾病控制（Table2）。应答者的反应时间中位数为18.6个月。在康奈非尼联合比美替尼组中，14%的患者获得了完全缓解（CR），而在vemurafenib组和康奈非尼组中，各有8%的患者获得完全缓解。大多数CR或部分缓解是在康奈非尼联合比美替尼治疗的6个月内实现的，6个月时有反应和无反应患者的PFS和OS中位数相似。在COLUMBUS研究治疗后，50%的康奈非尼联合比美替尼组、69%的vemurafenib组和62%的康奈非尼组接受了系统治疗。所有研究组最常见的后续治疗均为抗细胞毒性T细胞淋巴瘤-4或抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）单药或联合用药(Talbe3)。

　　本次5年随访观察到的安全状况与之前的报告基本一致。康奈非尼联合比美替尼组、vemurafenib组和康奈非尼组分别有70%、66%和70%的患者发生3/4级AE。对于大多数AE，使用康奈非尼联合比美替尼的EAIR最低。AE分别导致56%、62%和72%的患者在康奈非尼联合比美替尼、vemurafenib和康奈非尼组进行剂量调整或中断；在康奈非尼联合比美替尼组，这些不良事件包括胃肠道疾病（17%）、眼部疾病（12%）、发热（6%）、射血分数降低（5%）和γ-谷氨酰转移酶升高（5%）。

　　在每个治疗组中，16%-18%的患者出现AE，导致研究治疗中止。导致一名以上患者停用康奈非尼联合比美替尼治疗的不良事件有丙氨酸转氨酶升高（n55；4名为3/4级）、天冬氨酸转氨酶（n54；2名为3-4级）或血肌酐（n52；1名为3/4.级）；头痛（n54；2例为3/4级）；或皮疹（n52；均为3/4级）。三名患者因中枢神经系统转移而停药。康奈非尼联合比美替尼、vemurafenib和康奈非尼组分别有25例（13%）、20例（11%）和16例（8%）治疗死亡，大多数是由于潜在疾病。

　　大多数相关AE的中位发病时间是在开始使用康奈非尼联合比美替尼治疗的6个月内。恶心、腹泻、视力受损和转氨酶升高的中位发病时间是在开始使用康奈非尼联合比美替尼治疗的1个月内。一名患者因视力下降和视网膜疾病而停药。在康奈非尼plus比美替尼组，7%的患者发生了左心室功能障碍，包括射血分数异常或降低、心力衰竭和左心室功能障碍的AE，首次发病的中位时间约为3.5个月（范围为0至21个月）。

　　随机III期COLUMBUS试验的长期结果表明，对于无法切除或转移的BRAFV600突变型黑色素瘤患者，康奈非尼联合比美替尼持续受益。总之，结果表明，BRAFi之间的临床前和药理学差异具有临床意义。在患者亚组分析中，观察到的OS倾向于或倾向于使用ncorafenib联合比美替尼治疗，而不是使用vemurafenib。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：贝美替尼/比美替尼(BINIMETINIB)治疗黑色素瘤的作用机理和临床研究数据

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