2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　DS-8201是一类ADC型药物，由抗HER2的IgG1单抗通过连接体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）组成，既可靶向结合抑制，也可裂解化学抗癌。相比国内上市的ADC型药物T-DM1（HER2抗体+微管抑制剂），具有高细胞膜穿透性、高携带性优势。

　　短短3年，DS-8201以摧枯拉朽之势获FDA批准3大癌种5大适应症，“顺便”夺下多项第一：2019年12月，HER2阳性乳腺癌晚期后线；2021年1月， HER2阳性胃癌晚期二线及以后，成为第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC；2022年5月，HER2阳性乳腺癌晚期二线；2022年8月5日，HER2低表达乳腺癌晚期后线，第一次改写乳腺癌的HER2二分类标准；2022年8月12日，既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），成为第一个获FDA批准的用于肺癌的HER2靶向疗法。DS8201在HER2低表达肿瘤的优异疗效开启HER2治疗的新变革。

　　基于DESTINY-Breast04的结果，FDA批准DS-8201用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者。这是首个获批用于HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，该亚型是新定义的 HER2 阴性乳腺癌亚型。DESTINY-Breast04共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例，按2∶1的比例随机分为两组：DS-8201（5.4 mg/kg）组373例、医生选择化疗（TPC）组184例，其中HR+494例（88.7%，DS-8201组331例、TPC组163例）、HR-63例（11.3%）。 

　　主要终点为HR+患者的无进展生存（PFS）。关键次要终点为全部患者（FAS；HR+/?）的PFS、HR+患者和全部患者的总生存（OS）。中位随访时间为18.4个月（95% CI：17.9-19.1）。在HR+队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95% CI：0.40-0.64；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.48-0.86；P=0.003），两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月。

　　在全体患者中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95% CI：0.40-0.63；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.49-0.84；P=0.001），两组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月。对不同患者亚群的探索性分析显示，无论患者是否曾经接受过CDK4/6抑制剂的治疗，或此前接受过化疗种类的多少，DS-8201都显示出一致的疗效。

　　DESTINY-Breast04结果显示，与标准治疗相比，无论HR状态如何，患者的PFS和OS均有统计学显着和临床意义显着的获益，且总体安全可控。DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验，这一里程碑式的突破意味着DS8201或将为过半数乳腺癌患者带来全新治疗模式！

　　近日，JCO发表一篇 DS8201治疗HER2低表达低胃或胃食管结合部癌的II 期试验的探索性队列结果。 局部晚期或转移性 HER2低表达胃或胃食管结合部癌（队列 1，免疫组织化学 2+/原位杂交阴性；队列 2，免疫组织化学 1+），患者接受过至少两种既往治疗方案，包括氟嘧啶和铂类，但未接受抗 HER2 治疗，所有每 3 周静脉注射一次DS8201 6.4 mg/kg。主要终点是客观反应率。

　　结果显示，队列 和队列2分别有19 名和 21 名入组。队列 1 中有5个部分缓解（PR）,队列 2 中有两个，确认客观缓解率（ORR）为 26.3%（95% CI，9.1 - 51.2）和 9.5%（95% CI，1.2 - 30.4）。队列 1 中13 名患者 (68.4%)，队列 2 中的 12 人 (60.0%)肿瘤缩小。队列 1 的中位总生存期(OS)为 7.8 个月（95% CI，4.7 -不可评估），队列 2 为 8.5 个月（95% CI，4.3- 10.9）；中位无进展生存期(PFS)分别为 4.4 个月（95% CI，2.7 至 7.1）和 2.8 个月（95% CI，1.5 至 4.3）。队列 1 和队列 2 中最常见的 ≥ 3 级治疗突发不良事件是贫血（30.0% 和 29.2%），中性粒细胞计数减少（25.0% 和 29.2%），食欲下降（20.0% 和 20.8%）。每个队列中有一名患者发生药物相关间质性肺病/肺炎（1 级或 2 级）。没有发生与药物有关的死亡。

　　HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的DS-8201治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。研究纳入32例胆道癌患者，其中HER2阳性24例，HER2低表达BTC患者8例。22例HER2阳性患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+患者比例分别为45.5%和54.5%，原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2，既往方案中位数为2个。研究受试者均为难治性或不能耐受标准治疗，受试者每3周接受5.4 mg/kg DS-8201治疗，在开始治疗的24周内每6周进行一次肿瘤CT或MRI检查，随后每12周进行一次，并应用RECIST 1.1进行评估。

　　研究结果显示，在22例可评估的HER2阳性患者中，ORR为36.4%，其中2例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)、中位PFS为4.4个月(95% CI 2.8-8.3)、mOS为7.1个月(95% CI 4.7-14.6)。在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效：ORR、DCR分别为12.5%（95%CI 0.3, 52.7）、75.0% (95% CI, 34.9 96.8)；mPFS和mOS分别为4.2个月 (95% CI, 1.3 6.2)和8.9个月(95% CI, 3.0 12.8)。

　　在安全性分析中，≥3级的不良反应发生率为81.3%，常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。值得注意的是，8例（25.0%）患者发生间质性肺疾病的不良事件，其中2例为5级致命事件。

　　总的来说，DS-8201在HER2表达的BTC患者中显示出良好的活性。目前，一项大型多中心开放标签Ⅱ期全球试验正在进行中，以进一步评估DS-8201在HER2阳性肿瘤（包括胆道癌）中的疗效（NCT04482309）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ENHERTU/DS-8201可用于治疗HER-2低表达乳腺癌？

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