帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-a和b、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)-1和-3、细胞因子受体(Kit)、白介素-2受体可诱导T细胞激酶(Itk)、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-Fms)的一种多-酪氨酸激酶抑制剂。

　　在体外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导的自身磷酸化，在体内，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化，一种小鼠模型中血管生成，和一些人类肿瘤在小鼠中移植瘤的生长。

　　研究者设计了一项试验来评估帕唑帕尼在一组恶性或去分化孤立性纤维瘤患者中的活性。临床和转化结果如下所示。

　　在这项单臂二期试验中，成人患者（年龄≥18岁）在任何地点都有组织学证实的转移性或不可切除的恶性或去分化孤立性纤维瘤，在过去6个月内已经取得了进展（通过RECIST和Choi标准）且ECOG的表现状态为0-2，在16家西班牙，意大利和法国拥有肉瘤治疗专业知识的三级医院入组。患者每天一次口服帕唑帕尼800毫克，在饭前或饭后至少1小时或2小时口服，直到进展或不耐受。研究的主要终点是治疗意向人群（接受至少1个月治疗并至少进行一次放射学评估的患者）子集中的Choi标准测量的总体反应。所有接受至少一剂研究药物的患者均包括在安全性分析中。这项研究注册在ClinicalTrials.gov，编号NCT02066285，以及欧洲临床试验数据库，EudraCT编号2013-005456-15。

　　在评估的40例患者中，有36例入组（恶性孤立纤维瘤34例，去分化孤立纤维瘤2例）。中位随访时间为27个月（IOR 16-31）。根据中央放射学检查，35个可评估的患者中有18个（51%）有部分反应，9个（26%）有稳定疾病，8个（23%）根据Choi标准有进展性疾病。在进行计划中的中期分析发现早期和快速进展后，停止了去分化孤立纤维瘤患者的进一步入组。根据Choi标准，35名患者的51％（95％CI 34-69）达到了总体反应。35名患者中有10名（29％）死亡。没有与不良事件有关的死亡，最常见的3级或更高级别的不良事件是高血压（36例患者中11例[31％]），中性粒细胞减少症（4例[11％]），丙氨酸氨基转移酶浓度增加（4例[11％]]）和胆红素浓度增加（3例[8％]）。

　　这是帕唑帕尼治疗恶性孤立性纤维瘤的首次试验，在该患者组中显示出活性。帕唑帕尼显示出可控制的毒性特征和活性，表明该药物可作为晚期恶性孤立性纤维瘤全身治疗的一种选择，并为未来的试验提供了基准。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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