胆管癌是一类罕见肿瘤，可供选择的有效治疗方案非常有限。在肝内胆管癌中，IDH1突变率约为20%。依维替尼（AG-120）是首类、口服、IDH1突变小分子抑制剂。ClarIDHy研究旨在评估不可切除或转移性IDH1突变型胆管癌患者治疗中，依维替尼对比安慰剂的疗效和安全性。研究达到主要终点，独立评估委员会评估的结果显示，依维替尼对比安慰剂可以显著延长患者的无进展生存（PFS）（HR=0.37, P＜0.0001）。依维替尼组的客观缓解率（ORR）和疾病稳定率分别为2.4%[3例部分缓解（PR）]和50.8%（n=63）；安慰剂组分别为0%和27.9%（n=17）。生活质量结果分析显示，第2周期第1天时，依维替尼组患者躯体功能和情感功能评估下降更低。

　　研究入组了IDH1突变型胆管癌，随机2:1分配接受依维替尼（500mg PO QD）或安慰剂治疗，分层因素为既往治疗线数（1或2线）。关键入组标准为：不可切除或转移性IDH1突变型胆管癌，ECOG PS 0～1分，有可测量病灶 (RECIST v1.1标准)。安慰剂组患者在影像学证实进展后可以交叉接受依维替尼治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的PFS。次要终点包括OS、ORR、PFS（研究者评估）、药代动力学/药效学、健康相关生活质量（HRQOL）、安全性和耐受性。

　　截至2020年5月31日，共780例患者接受IDH1突变检测，187例患者随机分配接受依维替尼（n=126）或安慰剂治疗（n=61）；13例患者仍在接受依维替尼治疗。患者的中位年龄为62岁；男/女为68/119例；91%的患者为肝内胆管癌；93%的患者发生了疾病转移；47%的患者既往接受过≥2线治疗。安慰剂组患者，70.5%交叉接受依维替尼治疗。目前OS数据已经成熟，依维替尼组和安慰剂组分别有79%和82%的OS事件，中位OS分别为10.3个月和7.5个月（HR=0.79；95%CI：0.56～1.12；单侧P=0.093）。安慰剂组RPSFT模型（rank-preserving structural failure time model）校正的中位OS为5.1个月（HR=0.49；95%CI：0.34～0.70；P＜0.0001）。

　　依维替尼组常见的所有级别的治疗紧急不良事件发生率（TEAEs，≥15%）为：恶心41%、腹泻35%、疲劳31%、咳嗽25%、腹痛24%、食欲减低24%、腹水23%、呕吐23%、贫血18%和便秘15%。≥3级TEAEs发生率，依维替尼组和安慰剂组分别为53% vs 37.3%。依维替尼组和安慰剂组，分别有6.6%和8.5%的患者因为AE导致治疗停止。未观察到治疗相关死亡。

　　依维替尼对比安慰剂组显示出较好的耐受性，并在安慰剂组有较高交叉率的情况下，观察到OS改善的趋势。结合依维替尼组有统计学意义的PFS改善，更好的生活质量和较好的安全性，提示依维替尼用于晚期IDH1突变型胆管癌可以带来临床获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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