乐伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，在体内外表现出强大的抗血管生成及抑制肿瘤增殖的能力。帕博利珠单抗是目前研究最为广泛的免疫检查点抑制剂之一，可以阻断程序性死亡受体-1与其配体相结合，恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。研究发现，酪氨酸激酶受体抑制剂的抗血管生成作用可以重新编程肿瘤微环境，使其从免疫抑制状态转变为免疫支持状态，增强免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的效果。

　　一项Ⅰb/Ⅱ期、多中心、开放标签的研究一共纳入了137例患者，评估了乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期肾细胞癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌及尿路上皮癌的有效性及安全性。第24周时，各组客观缓解率如下：肾细胞癌，63%（19/30）；子宫内膜癌，52%（12/23）；黑色素瘤，48%（10/21）；头颈部鳞状细胞癌，36%（8/22）；非小细胞肺癌，33%（7/21）；尿路上皮癌，25%（5/20）。其中67%的患者出现了3~4级治疗相关不良反应（adverse events，AEs），最常见的是高血压（20%），疲劳（12%），腹泻（9%），蛋白尿（8%）和脂肪酶水平增加（7%）。

　　CLEAR研究是一项比较乐伐替尼联合帕博利珠单抗或依维莫司与标准方案舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的Ⅲ期临床试验，乐伐替尼联合帕博利珠单抗组与舒尼替尼单药组分别纳入355例与357例患者，中位随访时间为26.6个月。结果显示，乐伐替尼联合帕博利珠单抗组客观缓解率（71.0%）高于舒尼替尼单药组（36.1%）。乐伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位无进展生存期（median progression-free saruival，mPFS）（23.9个月）明显长于舒尼替尼单药组（9.2个月）。在总生存期分析中，24个月时联合治疗组79.2%的患者和舒尼替尼组70.4%的患者存活，均未达到中位总生存期（median overall survival，mOS）。其中乐伐替尼联合帕博利珠单抗组中3级以上AEs发生率为82.4%，高于舒尼替尼治疗组的71.8%。

　　研究发现，微卫星高度不稳定性或EB病毒阳性的胃癌患者可能是免疫检查点抑制剂的潜在获益人群。然而，微卫星高度不稳定性肿瘤在胃癌中所占比例低，在Ⅲ期KEYNOTE-062试验中，一半以上的患者对帕博利珠单抗没有客观反应，这表明部分人群需要新的综合疗法。此外，在乐伐替尼一期试验登记的6例进展期胃癌患者中，仅有3例表现出疾病持续稳定。Ⅱ期研究EPOC1706中，29例晚期胃癌患者接受乐伐替尼（20mg）联合帕博利珠单抗（200mg）治疗，中位随访时间为12.6个月。研究结果显示，有20例（69%）获得了客观缓解，所有患者均观察到疾病控制，mPFS为7.1个月，mOS未达到。值得注意的是，27例错配修复缺陷的肿瘤患者中有19例（70%）观察到客观反应。最常见的3级治疗相关AEs是高血压（38%）、蛋白尿（17%）和血小板计数下降（7%），未发生严重治疗相关AEs。

　　一项开放、多中心、Ⅲ期研究观察到，乐伐替尼单药治疗晚期不可切除肝细胞癌客观缓解率为24%，mPFS为7.4个月，mOS为13.6个月。KEYNOTE-240研究结果表明，与安慰剂相比，帕博利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌尽管延长了患者的mOS和mPFS，但是差异无统计学意义。因此，单一药物的有效性相对有限，联合治疗是肝癌的发展方向。Finn等报道了乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌的Ⅰb期研究结果。共有100例患者接受了联合治疗，中位随访时间为10.6个月，数据截止时，有46.0%的患者获得了客观缓解。mPFS为9.3个月，mOS为22个月。对93例患者肿瘤体积进行评估，有83例患者的病灶体积较基线持续减小。67%的患者发生了3~4级治疗相关的AEs，最常见的是高血压（17%），中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AEs。

　　此外，目前还有许多验证乐伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗方案的抗癌效果的临床试验正在进行。上述临床研究的良好结果也致使LEAP项目的开发，该项目旨在评估乐伐替尼联合帕博利珠单抗联合治疗晚期肝癌、复发或难治性三阴性乳腺癌、晚期胃癌、复发性结直肠癌以及胆道癌等多种实体瘤的安全性和有效性。或许在不久之后，乐伐替尼联合帕博利珠单抗可能成为治疗部分实体瘤患者的重要方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乐伐替尼/仑伐替尼(LENVATINIB)加帕博利珠单抗治疗恶性胸膜间皮瘤的缓解率如何？

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