在NSCLC患者中，RET融合的发生频率约为1.4%~2.5%，临床上以肺腺癌为主，在EGFR/ALK/KRAS阴性肺腺癌患者中发生频率约16%，且多见于60岁以下的相对年轻的、肿瘤低分化、少吸烟或不吸烟的患者。

　　在临床中，化疗针对RET融合阳性的患者疗效有限，多中心回顾研究显示，一线化疗中位无进展生存期（mPFS）为 5.2~9.2个月；二线化疗mPFS 仅为2.8~4.9个月；同时，RET融合阳性的患者通常PD-L1水平和TMB都比较低，所以对于免疫治疗的效果也不理想，部分回顾性研究显示，免疫检查点抑制剂治疗晚期RET融合阳性NSCLC的ORR为37.5%，mPFS 7.6个月。

　　近年来，卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼等多靶点激酶抑制剂在RET融合阳性患者中也进行了探索，但由于RET靶向性不高，疗效有限，客观缓解率（ORR）为0-47%，mPFS为4.5~7.3个月，总生存(OS)为9.9~11.6个月，且通常会发生脱靶导致其他靶点抑制相关的严重毒性。

　　直至特异性RET抑制剂赛普替尼（LOXO-292）和普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667）的出现才有了转机。真正开启了RET融合阳性患者的精准治疗时代。2020年5月8日，美国FDA基于LIBRETTO-001研究结果加速批准赛普替尼上市，用于治疗RET融合阳性的NSCLC、RET突变的甲状腺髓样癌和RET融合阳性的甲状腺癌，赛普替尼也是首个获批的RET抑制剂。研究纳入105例既往接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者，结果显示：ORR为64％，DOR超过6个月的患者比例为81%。39名未接受过治疗的患者，ORR为84％，DOR超过6个月的患者比例为59%。22名基线具有可测量脑转移病灶患者的颅内ORR为82%。由此数据可以看出，赛普替尼疗效显著优于目前已获批的多靶点RET靶向药（如卡博替尼，凡德他尼等），与普拉替尼相比疗效也不相伯仲。基于此，2021年8月26日，赛普替尼上市申请也被CDE纳入优先审评，或将成为RET融合阳性NSCLC患者的一线推荐方案。除了上述两个RET抑制剂以外，BOS172738、TPX-0046和TAS0953/HM06等药物也处于早期研发阶段，且在多线治疗、不同瘤种、联合治疗等方面都在进行尝试。

　　2020年8月27日，《新英格兰医学杂志》刊登了LIBRETTO-001全球研究的结果，结果显示，赛普替尼在既往未接受治疗或既往接受过含铂化疗的携带RET融合的晚期非小细胞肺癌的全球人群中，具有良好的抗肿瘤作用、颅内活性以及安全性。

　　在LIBRETTO-001研究中，赛普替尼的安全性和耐受性是值得我们肯定的，最常见不良事件为口干、AST升高、ALT升高和高血压，并且大多数为1-2级。最常见的3或4级不良事件是高血压(21%)、AST升高(11%)、ALT升高(9%)、低钠血症(8%)和腹泻(6%)。观察到5项(3%)5级不良事件(咯血、术后出血、脓毒症、心脏骤停和心力衰竭)，认为所有这些事件都与赛普替尼无关。531例患者中160例(30%)因为治疗相关的不良事件减量,12例(2%)病人因为治疗相关不良事件停药，其中最常见的是AST升高(2例)和药物过敏(2例)。

　　在中国注册临床研究LIBRETTO-321（NCT04280081）中，评价了赛普替尼单药治疗RET融合阳性的实体瘤、RET突变的甲状腺髓样癌和其他存在RET激活的肿瘤患者的疗效和安全性。全国总共筛选106例患者，成功入组77例患者。其中吉林省肿瘤医院作为CO-PI单位在2020年3月份成功入组了该研究的首例患者，截止入组结束时共入组8例患者，目前仍有5名患者接受治疗过程中。中国人群的数据与全球数据相似，截至数据截止时为止，入组77例RET变异晚期肿瘤患者（NSCLC患者47例），26例纳入主要分析组（PAS），中位随访9.7个月，IRC评估的ORR为69.2%，初治患者的ORR为87.5%，经治患者为61.1%；在所有NSCLC患者中（n=47），ORR为66.0%。初治患者的ORR为90.9%，经治患者为58.3%；在基线具有可测量脑转移病灶的5名患者中，颅内ORR为80%。最常见的≥3级TRAE仍为高血压、AST升高和ALT升高，且大多数TRAE为1级或2级。总的来看，赛普替尼在中国患者中也显示出了非常好的疗效和安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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