近日，天津医科大学肿瘤医院甲状腺颈部肿瘤科研究团队在生物一区杂志《Cell Death Dis》（IF：8.469）中发表论文，揭示了靶向药物维莫非尼发生“固有抵抗”的新机理，并在此基础上验证了逆转固有抗性对维莫非尼治疗PTC增敏的有效性及安全性，为晚期PTC提供了新的联合治疗方案。

　　体外研究显示，维莫非尼在PTC细胞系中的药物敏感性显著低于恶性黑色素瘤，存在固有耐受的问题。因此，在晚期PTC治疗中为达到满意的体内预期效果，需要更高的维莫非尼药物浓度，这极大地增加了药物毒性的风险，联合用药的新策略尚需探索和开发。甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid cancer，PTC）是甲状腺癌（Thyroid cancer,TC）最常见的病理亚型，其BRAF突变率，特别是第600位缬氨酸点突变为谷氨酸即BRAF V600E，在亚洲人群中可达到80%以上，这为该人群的靶向治疗创造了非常有利的条件。

　　甲状腺是一个需要合成具有氧化性激素的器官，伴随着复杂的机制。而这个过程需要H2O2的参与，不可避免地产生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），其与抗氧化系统之间的平衡精细地维持细胞的氧化还原稳态，多项研究表明，TC组织比正常组织具有更高的氧化剂水平。氧还原因子-1（Redox factor-1，Ref-1）是防止细胞被高浓度ROS破坏的经典分子。Ref-1，又称脱嘌呤/嘧啶核酸内切酶1（APE1），是一种高度保守的多功能酶，具有调节多种重要转录因子活性的氧化还原功能及核酸内切酶活性。

　　Ref-1作为DNA修复酶参与多种肿瘤的耐药过程已被大量报道证实，近年来越来越多研究的表明Ref-1还可通过其氧化还原活性介导肿瘤耐药过程。在早期黑色素瘤中Ref-1的表达降低，而在向恶性转移性黑色素瘤转化的晚期，Ref-1的氧化还原活性显著增加，此外Ref-1表达的上调促进了黑色素瘤对BRAF抑制剂的耐药性。

　　在本研究中，研究人员发现Ref-1在TC中高表达，并且与BRAF突变及MAPK通路组成型活化诱导的更高水平的肿瘤氧化环境呈正相关。因此，研究人员提出Ref-1可能是PTC和恶性黑色素瘤对早期维莫非尼治疗反应差异的重要因素。进一步体外研究验证了Ref-1氧化还原抑制剂E3330可明显增敏维罗非尼在PTC中的抗肿瘤及促分化能力。

　　机制研究表明，Ref-1通过对BRAF蛋白的活性维持作用从而降低维莫非尼的抗肿瘤效果，维罗非尼与E3330联合治疗可进一步增加MAPK通路的抑制程度，并诱发自噬流过载引起的细胞衰老死亡。

　　同时，在构建的小鼠皮下瘤模型及肺转移模型中观察到，联合用药可明显提高维莫非尼的PTC治疗效果，并有望通过早期给药使肿瘤得到完全缓解。该研究为BRAF突变型晚期甲状腺乳头状癌的治疗提供了新策略。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，研究人员将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维莫非尼(VEMURAFENIB)联合用于黑色素瘤伴中枢神经系统转移患者有颅内活性？

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