曲美替尼联合西妥昔单抗治疗结肠癌可协同增效？13年经FDA批准其用于治疗BRAFV600E或V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤问。在对比细胞毒性化疗药物的m期临床试验中，显示出了很好的临床疗效问。基于以上理念，我们设想曲美替尼对于含KRAS及BRAF突变所致西妥昔单抗治疗无效的结直肠癌细胞具有抑制增殖和诱导凋亡的作用，并且在与西妥昔单抗联合后，通过阻断MAPK通路的反馈再激活，同时对EGFR依赖的另一条信号通路PI3K-PTEN-AKT产生抑制，从而得到更强的抑制增殖和促进凋亡效果。

　　本研究探索在体外人结肠癌细胞系中，曲美替尼、西妥昔单抗对三种常见基因突变型人结肠癌细胞增殖和凋亡的影响，以及联合应用是否具有协同增效作用。目前我国结肠癌的发病率位居所有恶性肿瘤第2位，病死率居第5位E。分子靶向治疗可以显著延长晚期结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期。

　　西妥昔单抗是一种常见的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，它通过抑制EGFR酪氨酸激酶活化来阻断MEK/ERK2/1以及PI3K/AKT信号转导通路，从而抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。西妥昔单抗联合化疗作为晚期结直肠癌的一线治疗方案，有效延长了患者的生存时间，然而KRAS、BRAF突变者抗EGFR治疗无效；据国内数据显示，因KRAS突变、BRAF突变而失去抗EGFR单抗治疗机会的人群分别占结肠癌患者的近40%和5%,且仍有40%-60%的KRAS野生型患者抗EGFR治疗无效。

　　因此需要进行逆转西妥昔单抗耐药的研究，为这部分人群寻找更合理、有效、低毒性的联合治疗方案。

　　研究西妥昔单抗、曲美替尼在体外对不同KRAS和BRAF基因型的人结肠癌细胞增殖和凋亡的影响，以及联合用药是否具有协同增效作用。

　　方法：采用三种不同基因型的结肠癌细胞系HT29(KRAS-WT,BRAFV600E),SW48(KRAS-WT,BRAF-WT)、SW480(KRASG12V,BRAF-WT),将每种细胞系随机分为对照组、西妥昔单抗组(200“g/ml)、曲美替尼组(1nmol/L)、两药联合组，体外培养72h后，细胞增殖抑制实验(CCK8方法)检测细胞增殖率，流式细胞技术(AnnexinV-PI标记方法)检测细胞凋亡率。

　　结果：

　　细胞增殖抑制结果：西妥昔单抗单药对SW480、HT-29细胞增殖率无显著影响(P>0.05),对SW48细胞增殖抑制作用显著(P<0.001)；曲美替尼单药对三种细胞均有显著的增殖抑制作用(P<0.01);两药联合后可进一步抑制三种细胞的增殖(P<0.05)。

　　细胞凋亡结果：西妥昔单抗单药对三株细胞凋亡率的影响无统计学差异(P>0.05)；曲美替尼单药对SW480,HT-29有显著诱导凋亡作用(P<0.05),对SW48诱导凋亡作用不明显(P>0.05)；联合用药组较西妥昔单抗组HT-29、SW480细胞凋亡率升高(P<0.05),SW48的凋亡率变化无统计学差异(P>0.05);三种细胞两药联合组与曲美替尼组的凋亡率对比均无统计学差异(P>0.05)。

　　西妥昔单抗与曲美替尼联合可以有效抑制结肠癌细胞增殖和诱导凋亡，显著提高KRAS、BRAF突变型结肠癌细胞对西妥昔单抗的药物敏感性，对KRAS,BRAF野生型结肠癌细胞的抗肿瘤作用也有一定程度的改善，两药联合在体外具有协同增效的抗肿瘤作用。

　　曲美替尼是一种口服的丝裂酶原活化细胞外信号调节激酶(MEK)l/2可逆性抑制剂，其作用于KRAS-BRAF-MEK-ERK-MAPK信号通路的中游，主要通过对MEK蛋白的作用，阻断MAPK通路下游分子的激活，抑制细胞增殖。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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