EGFR第四代靶向药BLU-945临床探析：奥希替尼(9291)耐药后最为常见C797S突变或cMET扩增/突变/高表达,cMET无论突变或扩增一直就有较为成熟的络氨酸激酶抑制剂TKIs（靶向药）已经上市，譬如:卡博替尼184、卡帕替尼280、或者克唑替尼，但针对EGFR基因20外显子上的C797S突变的靶向药就一直悬而未决，药物开发一直是道坎，直到BLU-945的出现，这里我们着重谈谈BLU-945的临床过程中的探析。

　　BLU-945是一种正在研究的、口服的、可逆性的EGFR基因第四代靶向药(络氨酸酶抑制剂TKIs)它可作为单一药物也可以与其它靶向药物联合使用,可抑制EGFR基因突变,包括:21(L858R)、19(del)、T790M、以及C797X(主要是:C797S）等单一突变，也可以对L858R/T790M、19(del)/T790M、L858R/C797S双重突变以及L858R/T790M/C797S、19(del)/T790M/C797S三重突变都具备一定的敏感度，从目前的研究进度对比19del突变来看，其更敏感于21(L858R)突变。

　　SYMPHONY（NCT04862780）临床试验是BLU-945的首次人体1/2期开放性临床研究，旨在评估BLU-945单药、以及联合奥希替尼（9291）治疗EGFR-TKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、和有效性。作为对照和研究，BLU-945临床试验中也纳入了另外一种相类似的EGFR第四代药BLU-701来进行对照研究，下面我们谈谈过程中的一些发现。

　　1）药物基础测试：BLU-945联合奥希替尼（9291）对不同耐药突变的药物敏感度。

　　BLU-945的平均药物半衰期为24.1小时，其血药浓度与剂量成正比。

　　上图可以看到在临床前药物基础测试中，发现BLU-945+奥希替尼(9291）这个药物联合无论对单一的EGFR突变(L858R、19del)还是对双重突变(L858R/T790M、19del/T790M)或是对三重突变(L858R/T790M/C797S、19del/T790M/C797S)均有较高的药物抑制敏感度（上图绿色区域，即：IC50值小于或等于10nM）。

　　这个数据值得我们去乐观的预估未来当肺癌患者面对奥希替尼（9291）耐药后的抗癌实战中，BLU-945+奥希替尼（9291）的双药联合应用将可能成为一个主力常态。

　　很遗憾，上图也指出了一个局限性：BLU-945+奥希替尼(9291)的联合用药对19del/C797S双重突变的药物抑制敏感度较低（上图红色区域），而BLU-945+BLU-701的联合应用才有可能弥补这个局限性。

　　而对于21(L858R)单一突变或者21(L858R)/T790M双重突变、以及21(L858R)/T790M/C797S三重突变21(L858R)/T790M/C797S三重突变，BLU-945无论单药还是联合用药(联合奥希替尼9291或者BLU-701),都表现出了极高的药物抑制敏感度,再次说明了BLU-945对21(L858R)突变的"青睐"（绿色区域）。

　　重点：

　　相同条件下BLU-945单药没有表现出对19(del)单一突变的药物抑制敏感度，甚至BLU-945联合奥希替尼(9291)也没有表现出对19(del)/C797S双重突变的药物抑制敏感度,19(del)突变对BLU-945的药物抑制敏感度的适应宽度上竟然输给了21突变21(L858R)突变！这的确让我们感到惊讶，不得不承认相比19(del)突变，BLU-945更青睐21(L858R)突变多一点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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