EGFR T790M-阳性肺癌获得性奥西替尼(Osimertinib)耐药患者的耐药机制研究和临床意义。甲磺酸奥西替尼片(Osimertinib mesylate)为阿斯利康公司研发的第3代EGFR抑制剂,不可逆地抑制EGFR-T790M。适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。但是临床上现在出现越来越多对Osimertinib获得性耐药的人，研究人员对其耐药机制进行了研究。

　　

　　重要性：奥西替尼(Osimertinib)在全球范围内广泛用于治疗酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的EGFRE(GFRT790M)突变的小细胞肺癌（NSCLC）。但是对奥西替尼(Osimertinib)的获得性耐药也正逐渐成为一种临床挑战，我们对此知之甚少。
　　
　　目的：了解获得性奥西替尼(Osimertinib)耐药的分子机制以及他们的临床表现。设计、场所和参与者，从多机构队列（n=143）和验证试验队列(NCT01802632)（n=110）中识别：对之前使用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药、接受Osimertinib治疗的晚期T790M阳性NSCLC患者。产生奥西替尼(Osimertinib)耐药后对肿瘤活检样本进行下一代测序。采用正交法研究血浆游离DNA基因型，必要时进行一系列血浆样本检测。在2017年11月9日完成分析。
　　
　　主要结果和指标：耐药机制与Osimertinib治疗中断的时间之间的相关性。
　　
　　结果：143例患者中，41例(28例[68%]为女性)在对Osimertinib获得性耐药后进行了下一代测序。耐药时，在13例(32%)有T790M突变的患者中，9例(22%)患者有EGFRC797S突变。在28例(68%)T790M缺失的患者中，检测到了一系列竞争性耐药机制，包括获得性KRAS突变和靶向基因融合。T790M缺失的患者治疗中断的时间较短 (6.1vs15.2个月)， 表明预先存在耐药；这些结果在一个由110例患者组成的验证队列中得到了验证，这个队列的患者在Osimertinib耐药后进行了血浆游离DNA基因型检测。在一系列血浆水平的EGFR突变研究中，耐药时T790M丢失与治疗1-3周后EGFR突变降低相关(下降100%vs83%;P=0.01)。
　　
　　结论和意义：由T790M突变丢失调节的Osimertinib获得性耐药与早期耐药和一系列竞争性耐药机制相关。这些数据为晚期NSCLC耐药异质性提供了临床证据。目前尚需克服多种共存耐药机制的临床试验策略或预防这种耐药的策略。
　　
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