赛瑞替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌获益仍未止步，对于晚期非小细胞肺癌，ALK重排是又一个重要的驱动基因，携带ALK重排的患者可从靶向ALK激酶的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获益。赛瑞替尼作为一种重要的二代ALK抑制剂，在ASCEND系列研究中显示了对ALK阳性非小细胞肺癌的良好疗效。ASCEND-8研究又证实，经过剂量调整后，不仅减少了不良反应，疗效还有增加的趋势，从而得到了在中国患者中应用的最适剂量：450 mg随餐服用。
在早期ASCEND-4临床研究中，赛瑞替尼一线治疗采用的是750 mg空腹给药的用药方式，而目前中国赛瑞替尼的获批方案是450 mg 随餐服用，这一剂量调整是基于ASCEND-8研究结果，您在临床工作中对于赛瑞替尼调整剂量的应用有何体会？
沈毅弘教授：赛瑞替尼是一种非常重要的ALK抑制剂，ASCEND-1和ASCEND-4研究奠定了赛瑞替尼在ALK通路治疗中的地位。赛瑞替尼在国外上市的剂量是750 mg，但注册研究发现，在我国人群中，这一剂量的胃肠道不良反应发生率较高。对ASCEND-1和ASCEND-4研究数据再次分析发现，总体人群有超过60%的患者因不能耐受这一剂量而需要进行剂量调整。因此，在中国人群中赛瑞替尼剂量小些可能更为合适。
基于这一设想，ASCEND-8将赛瑞替尼剂量设为450 mg随餐服用。令人欣喜的是，药物剂量的调整并未带来疗效的减低，研究仍获得了与750 mg标准剂量类似的客观缓解率（ORR），甚至在某些生存数据如无进展生存（PFS）上还看到了延长的趋势。同时，在药代动力学方面，无论是Cmax还是AUC，数据都与750 mg的标准剂量表现相似。因此，赛瑞替尼在中国上市的推荐剂量是450 mg随餐服用。上市后，在一些患者中使用450 mg随餐服用的效果与全球多中心临床研究750 mg的剂量相比，前者的耐受性相当好，很少收到患者对不良反应的抱怨，患者都能顺利完成治疗。从目前治疗的患者来看，450 mg的剂量也表现出了非常疗效的疗效。因此，这一剂量是适合中国人群的剂量。
在ASCEND-4临床研究中，二代 ALK抑制剂赛瑞替尼应用于一线获得的中位PFS为16.6个月，而在ASCEND-8临床研究中，采用450 mg 随餐组中位PFS目前随访超过25个月，仍未成熟，您认为ASCEND-8研究随访数据对我们有何重要启示？
沈毅弘教授：这一现象不仅发生在赛瑞替尼治疗中，在近期几种二代EGFR-TKI中也看到了类似的现象，如阿法替尼、达克替尼。尤其是在达克替尼治疗中发现，剂量减小后，患者的生存数据反而会表现得更加理想。
这就给未来的药物研发一个启示，即药物的上市剂量究竟应推荐最大耐受剂量，还是推荐最适剂量？
10多年前，在吉非替尼上市过程中，也有类似经历。吉非替尼在上市前的IDEAL研究对比了250 mg/d和500 mg/d的给药剂量，结果发现，两种剂量的疗效相当，但500 mg/d的不良反应发生率远高于250 mg/d。因此，吉非替尼上市后推荐250 mg/d作为标准治疗剂量。但同期的厄洛替尼就选择了150 mg的最大耐受剂量作为上市推荐剂量，而在日后的使用中发现，最大耐受剂量的厄洛替尼发生的不良反应尤其是皮疹、胃肠道不良反应似乎较吉非替尼250 mg的最佳合适剂量更为明显。
赛瑞替尼ASCEND-8研究也发现了这一问题，因此，未来的药物研发中，我们应注意探索出药物的最佳合适剂量。从而使药物上市后，不仅能够减少患者治疗相关的不良反应，在不良反应减少后，也可以使患者的治疗依从性和治疗持续时间明显延长。对赛瑞替尼剂量调整后，ASCEND-8研究显示，患者的无进展生存（PFS）已经超过25个月，数据仍未截止，已经远超ASCEND-4研究16.6个月的PFS。
ASCEND-4和ASCEND-8研究结果奠定了赛瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的地位，阿来替尼作为二代ALK抑制剂类药物，与赛瑞替尼同为ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗药物，二者疗效是否有差异？
沈毅弘教授：要想客观评价两种药物的疗效，需要进行设计非常严谨的头对头直接对比研究。但因为种种原因，赛瑞替尼和阿来替尼进行头对头比较的可能性几乎不存在。我们只能借助一些中间参照物或回顾性数据分析来试图回答此问题。
在今年的世界肺癌大会上，有一项网络荟萃分析对比了一线赛瑞替尼450 mg标准剂量、一线标准剂量的阿来替尼和一线标准剂量的克唑替尼在ALK重排患者中的疗效数据，分析发现，赛瑞替尼450 mg的剂量治疗获益似乎与阿来替尼相似。基于此我们可以推测，也许调整剂量后，如果患者能够更好地耐受赛瑞替尼的治疗，其PFS数据也许会与阿来替尼非常接近。因此，期待ASCEND-8研究最终结果的发布，如果也能够超过30个月，会是非常好的结果。
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