奥拉帕利全称是“聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂”。人体内的PARP酶与DNA转录、修复等密切相关，因此是肿瘤细胞维持正常功能的必要蛋白。奥拉帕利可使细胞形成PARP-DNA复合体，明显抑制PARP活性，从而导致肿瘤细胞的DNA损伤无法修复，最终走向凋亡。

　　奥拉帕利用于前列腺癌：打开前列腺癌精准治疗之门

　　1. PROfound:奥拉帕利延长BRCA1/2或ATM基因突变的转移性去势抵抗前列腺癌的PFS

　　PROfound研究是第一个生物标记物选择的前列腺癌前瞻性Ⅲ期临床研究。入组人群是经恩杂鲁胺或阿比特龙等新型内分泌治疗耐药，拥有DNA同源重组修复（HRR）缺陷相关的基因突变（包括BRCA1/2、ATM、CDK12等）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。入组人群分为队列A和队列B:队列A的患者存在BRCA1/2、ATM突变，队列B的患者存在CDK12等其它HRR基因突变。两个队列的患者均按照2：1的比例随机分配到实验组（奥拉帕利300mgbid）和对照组（恩杂鲁胺或阿比特龙等新型内分泌治疗）。

　　结果显示，主要研究终点——队列A中奥拉帕利组的中位rPFS（影像学无进展生存）较标准治疗组延长了一倍以上！为7.39 vs 3.55个月（P<0.0001），降低了66%的影像学进展和死亡风险（HR=0.34）。这意味着奥拉帕利为BRCA1/2或ATM突变患者带来了崭新的精准、高效方案。

　　大约25%诊断为CRPC的男性发生HRR基因突变，其中BRCA1/2和ATM占大多数。PROfound研究显示，对于新型内分泌治疗耐药的HRR突变（包括BRCA1/2、ATM及其他突变）mCRPC患者，使用奥拉帕利治疗可以带来统计学显著及临床有意义的rPFS的获益。除了rPFS,奥拉帕利还改善了ORR、疼痛进展时间，而且在有>80%患者交叉使用奥拉帕利情况下，仍可以展现出OS获益趋势（HR=0.64，P=0.0173）。

　　2.KEYLYNK-010：K药联合奥拉帕利治疗恩杂鲁胺或阿比特龙预处理的化疗耐药的去雄耐受性前列腺癌

　　一项1b/2期的KEYNOTE-365研究发现，PD1单抗K药+奥拉帕利对mCRPC具有良好的活性。患者的入组标准包括：经过多西他赛治疗（允许最多一种其他化疗药物），并使用过≤2第二代激素疗法。主要终点是安全性和PSA反应率，定义为PSA降低超过50%。结果显示， PSA总体反应率为12%，有可测量病灶患者的PSA反应率为14%，ORR为7%，DCR为29%（总人数）和32%（有可测量病灶）。综合反应率为15%。可测量病灶患者的PSA进展时间中位数为15周，中位rPFS为5个月，中位OS（总生存期）为14个月，6个月OS率为73%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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