曲美替尼是一种MEK(Erk/Mark)-1和-2蛋白激酶抑制剂。2010年11月，在北美、欧洲和澳大利亚开展了一项两治疗组、公开、随机的Ⅲ期临床试验，旨在评价曲美替尼与化学治疗药物(达卡巴嗪或紫杉醇)在第Ⅲc或Ⅳ阶段BRAF-突变-阳性恶性皮肤黑色素瘤患者(n=297)中的安全性和效能。主要终点为无进展生存率。2012年6月在芝加哥召开的第48届ASCO会议上公布了试验数据。曲美替尼治疗组中携带BRAF V600E突变且此前无脑部转移患者的无进展生存率中值为4.8个月，化学治疗药物组为1.4个月(P<0.0001)。2013年6月在芝加哥召开的第49届ASCO会议上公布了来源于322名患者的初步数据分析，未达到总体生存率中值。对交叉调整后的数据表明，曲美替尼的治疗效应优于主要效能人群中未调整的估计值。

　　2010年3月开展了一项Ⅰ/Ⅱ期试验以评价达拉非尼与曲美替尼合用在黑色素瘤和结肠直肠癌患者中的安全性、药代动力学、药效学和临床活性。在A部分中，在合用治疗前考察多剂量曲美替尼对单剂量达拉非尼药动学的影响。在B部分中，确定出合用药物的耐受剂量范围。在C部分，根据剂量增加人群的结果评价不同剂量的达拉非尼和曲美替尼.在D部分，将评价达拉非尼单独使用以及与曲美替尼合用的药动学和安全性。主要终点为药动学参数。该研究纳入了患有黑色素瘤(n=101)及其他主要肿瘤类型(n=8)的患者。在A部分研究中，曲美替尼(2 mg)多剂量给药后达到稳态时对达拉非尼单剂量(75mg)的药动学无影响。在此前无BRAF抑制的黑色素瘤患者中(n=71)，75 mg bid/1 mgqd、150mg bid/ 1 mg qd、150mg bid/ 1.5 mg qd和150mg bid/2 mg qd组中达到客观响应的患者数量分别为4、17、12和14；150 mg bid/ 1 mgqd和150mg bid/ 2 mg qd剂量组中达到完全响应的患者数量分别为3和2.在此前接受BRAF抑制剂的黑色素瘤患者(n=24)中，1名患者患有临床进展性疾病。在未接受BRAF抑制剂治疗的患者中(n=77)，响应持续时间中值为11.3个月，平均响应率为57%。发热与肿瘤响应相关的数据表明，在接受达拉非尼与曲美替尼合用治疗的13名黑色素瘤患者中，7名患者发热复发，所有患者在第24周时均无疾病进展；与之相比，其他6名无发热复发的患者在24周时均有疾病进展。2013年6月公布了来源于接受150 mg达拉非尼与2 mg曲美替尼合用治疗的黑色素瘤人群的安全性数据。接受150mg/2mg治疗的BRAF-耐受性患者(n=43)的无进展生存期(PFS)中值为3.6个月，接受相同剂量的无BRAF患者(n=54)的PFS中值为9.4个月，总体响应率分别为9%和76%，这表明接受BRAF抑制剂治疗早期进展的患者此后从合并治疗中得到的治疗效应很低；在D部分，110名黑色素瘤患者在4个群组中接受了75或150 mg达拉非尼+2 mg曲美替尼的治疗。群组1、2和3的PFS持续时间中值分别为6.9、9.3和7.5个月。群组4中未达到PFS中值。群组1、2、3和4中的响应率分别为67%、69%、74%和67%。还公布了来源于结肠直肠癌群组的进一步数据，共纳入了42名患者，其中11%达到了客观肿瘤响应；22%的响应轻微，肿瘤大小降低了10%~30%。PFS为3.5个月，25%的患者接受了6个月或更长时间的治疗。2014年1月报告了进一步的数据；接受合并治疗或达拉非尼单独治疗的患者总体响应率分别为76%和54%，响应持续时间中值分别为10.5个月和5.6个月。独立放射学审核委员会评价的总体响应率分别为57%和46%，两组的响应持续时间中值均为7.5个月。

　　曲美替尼在携带BRAF突变的黑色素瘤患者中具有40%的响应率，在BRAF野生型黑色素瘤患者中也显示出抗肿瘤活性。曲美替尼对中枢神经系统也具有活性，在小型、此前未针对脑转移进行治疗的几名患者中有响应。在胰腺癌患者中具有持久性的临床活性。曲美替尼具有较长的半衰期，峰/谷比值较小，在狭窄的暴露范围内可以发挥持久的抑制活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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