肝癌全球发病率位居癌症发病率第七位，死亡率位居第二位，5年生存率仅为18%，是全球性重大公共卫生问题。肝细胞癌占肝癌发病率的90%，且表现为高耐药性。多靶点激酶抑制剂（TKI）索拉非尼是FDA批准的首个肝细胞癌靶向药物，该药物虽然可以使患者中位生存期延长2-3个月，但越来越多的研究显示，真正获益的肝癌患者仅为少部分。由于耐药性的出现，多数患者会在6个月内出现索拉非尼难治。因此，耐药机制的揭示和新疗法的需求迫在眉睫。

　　目前，对抗索拉非尼耐药的方式主要有两种：一是选择其他药物做为二线治疗，例如瑞格非尼（regorafenib）就是在索拉非尼使用出现耐药后用于肝细胞癌的二线治疗药物；二是通过其他药物与索拉非尼联用来增强索拉非尼的疗效，最近的一项研究发现，天然药物小檗胺与索拉非尼联用，可增强索拉非尼对肿瘤生长抑制和促凋亡的作用。

　　小檗胺与索拉非尼联用可显著增强索拉非尼对肝癌细胞（PRF-PLC-5, HCC-Lm3）的抑制作用，其中，对PRF-PLC-5，索拉非尼（SORA）单用IC50为14.52μM,而索拉非尼与小檗胺联用（SORA+BBM）IC50为7.537μM；对于肝癌细胞HCC-Lm3，索拉非尼（SORA）单用IC50为21.29μM,而索拉非尼与小檗胺联用（SORA+BBM）IC50为8.442μM.但对正常肝细胞（HL-7702）的毒性作用，联用与索拉非尼单用毒性相当，显示出了联用同样具备较好的安全性。

　　进一步的细胞周期作用相关实验显示，小檗胺可通过Cyclin D1、Cdk4、Cdk6等蛋白调节细胞周期，让癌症细胞更多地处于G0/G1期。

　　作为致癌性酪氨酸激酶受体(RTKs)的下游分子，STAT3在多种实体肿瘤中高表达，在肿瘤的发生和发展中起着非常重要作用。且有诸多研究表明，STAT3信号的激活与多种靶向治疗耐药性的出现密切相关，如 EGFR抑制剂erlotinib和血管生成抑制剂索拉非尼。有研究显示，小檗胺可以通过抑制STAT3信号传导来提升胰 腺癌细胞对吉非替尼的敏感性。基于此，研究人员进一步探索了小檗胺是否可以通过作用于STAT3，来提高索拉非尼对癌细胞的敏感性。

　　研究人员通过免疫印迹实验来验证小檗胺对肝癌细胞中STAT3的抑制活性。结果显示，小檗胺可以剂量依赖性地抑制IL-6介导的STAT3酪氨酸705位磷酸化，且可以减少STAT3核转移。同时，小檗胺也可有效下调肝癌细胞中STAT3酪氨酸705位的基础磷酸化。进一步的研究证实，小檗胺可以通过STAT3的靶向作用，增强索拉非尼对肝癌细胞的敏感性。

　　由此可见，小檗胺与索拉非尼联用有着非常广阔的应用前景。小檗胺可以通过调节细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡、以及STAT3靶向作用，增强索拉非尼对肝癌细胞的敏感性，这对解决索拉非尼耐药问题至关重要。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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