胃肠道间质瘤患者常携带有KIT及PDGFRA等基因突变，针对这些突变已经有了相应的靶向治疗药物。目前的一线标准治疗为伊马替尼，80%的患者经过该药治疗后出现客观反应或疾病控制，中位PFS约为2年，约50%患者出现疾病进展，10年PFS率为9%。二线及三线的标准治疗手段包括舒尼替尼及Regorafenib,中位PFS分别为5.6个月和4.8个月，但患者疾病进展后目前无标准治疗手段。
利培替尼 (DCC-2618)是一款针对KIT及PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂，体外试验显示，该药可抑制PDGFRβ、TIE2、VEGFR2和BRAF等突变。在I期剂量爬坡中，150mg、每日一次的利培替尼具有一定的抗肿瘤活性及良好的耐受性。值得注意的是，150mg、每日两次的治疗剂量同样耐受性良好且未出现剂量限制性毒性。本研究旨在评估利培替尼对比安慰剂用于胃肠道间质瘤患者四线及四线后治疗的疗效及安全性。
INVICTUS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，在北美、欧洲及亚洲12个国家的29个研究中心进行。患者年龄≥18周岁且具有至少一个可测量病灶，PS评分0-2分，既往接受伊马替尼、舒尼替尼及Regorafenib治疗后疾病出现进展或治疗过程中出现不可耐受的毒性反应。研究过程中，方案进行了修订，允许KIT及PDGFRA野生型患者入组。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为利培替尼组或安慰剂组，研究根据患者既往治疗线数(3线vs. 4线及以后)及PS评分(0分vs.1-2分)进行分层。既往接受过4种及以上治疗方案的患者，入组比例限定在40%以内。安慰剂组患者疾病进展后允许交叉到利培替尼组治疗。接受利培替尼治疗进展后(无论是利培替尼组还是安慰剂组)，若临床医生认为患者可以继续从利培替尼治疗中获益，则允许继续给予利培替尼或增加至150mg,每日两次继续治疗。若患者出现不可耐受的毒性反应，允许治疗剂量降低到100mg和50mg,每日一次的治疗剂量。本研究的主要终点为PFS,关键次要终点为ORR,次要研究终点为OS、至反应出现时间、研究者评估的PFS及安全性等。
从2018年2月至2018年11月，共计129例患者接受随机化，利培替尼组和安慰剂组分别为85例和44例患者，两组患者基线特点均衡可比。数据截止时，两组患者的在双盲阶段的中位随访时间分别为6.3个月和1.6个月。中位治疗剂量强度分别为100%和97%。安慰剂组有15例患者疾病进展后未交叉到利培替尼组治疗。
利培替尼组和安慰剂组分别有60%和84%的患者出现疾病进展或死亡，独立评审委员会评估的中位PFS分别为6.3个月和1.0个月，利培替尼可将疾病进展风险降低85% (HR=0.15, 95% CI, 0.09–0.25; P<0.0001)，6个月的PFS率分别为51%和3.2%。研究者评估的中位PFS分别为4.7个月和1.0个月，疾病进展风险降低81% (HR=0.19, 95% CI 0.12–0.32)。利培替尼组的ORR为9.4%，均为PR,未出现CR,中位反应持续时间尚未达到，中位至最佳反应出现时间为1.9个月；安慰剂组的ORR为0%。两组中位至疾病进展时间分别为6.4个月和1.0个月。
数据截止时，两组分别有31%和59%的患者出现死亡事件，中位OS分别为15.1个月和6.6个月，疾病死亡风险降低64%((HR=0.36, 95% CI, 0.21–0.62)。(译者注：由于在进行I类错误控制时选用的传递方法，尽管HR的95%可信区间上限并未超过1，但由于第二步检验为阴性结果，因此不进行OS的正式比较，不给出P值)， 6个月OS率分别为84.3%和55.9%,12个月的OS率分别为65.4%和25.9%。
安全性：利培替尼组最常见的3度级以上治疗相关不良反应发生胜率分别为脂肪酶升高(5%)、高血压(4%)、乏力(2%)和低磷血症(2%)，安慰剂组最常见的3度及以上治疗相关不良反应为贫血(7%)、乏力(2%)、腹泻(2%)、食欲下降(2%)、脱水(2%)、高钙血症(2%)、急性肾损伤(2%)和肺水肿(2%)。两组治疗相关的严重不良反应发生率分别为9%和7%，分别有6%和2%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量下调，分别有5%和2%的患者治疗终止。两组分别有2例和1例患者因治疗相关的不良反应导致死亡事件出现。标准治疗进展的晚期胃肠道间质瘤患者，再接受利培替尼治疗较安慰剂可显著改善患者预后。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞普替尼/利培替尼(QINLOCK)治疗晚期GIST患者的效果如何？
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