在过去的十二年中，针对ALK阳性NSCLC的靶向疗法的发展对这种疾病的自然史产生了重大影响。据肖，在没有ALK针对性治疗，ALK-阳性非小细胞肺癌患者与细胞毒性化疗治疗，并曾在12至16个月的范围内的中位总生存。这些患者通常是年轻的，从未吸烟的健康人群，从未吸烟者正在治疗转移性肺癌，所以那时候的失败率非常严峻。现在，我们在许多研究中看到的是，患有这种类型的肺癌的患者平均可以存活5年以上，而有些研究显示平均可以存活8年。因此，这些ALK疗法可显着改善预后。
这些靶向疗法中的第一个是ALK抑制剂克唑替尼(Xalkori)，该药物于2011年获得FDA加速批准用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，并于2013年获得完全批准。克唑替尼的作用非常好，它具有很高的反应率，当时的中位无进展生存期[PFS]在9到10个月的范围内相当好，在非小细胞肺癌中则相当不错。因此当时使许多患者受益于克唑替尼。从那时起，研究开始集中于对克唑替尼的抗药性机制，以及鉴定ALK内引起克唑替尼抗药性突变的患者。这推动了第二代ALK抑制剂的开发艾乐替尼(Alecensa)，色瑞替尼(Zykadia)和布加替尼(Alunbrig)。这些药物都比克唑替尼更有效，它们可以克服可能引起对克唑替尼耐药的突变。2014年，色瑞替尼被批准加速用于转移性ALK阳性NSCLC患者的二线治疗，并于2017年根据III期ASCENT研究的结果被批准为一线治疗。
同样在2017年，基于III期ALEX研究将艾乐替尼与克唑替尼进行比较的结果，艾乐替尼被批准为一线治疗药物。根据III期ALTA-1L试验的结果，布加替尼在早些时候被FDA批准为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗药物。科罗拉多大学奥罗拉分校医学院的Jose Pacheco医师对Medpage Today说：“目前，艾乐替尼通常是在一线治疗中首选的药物，我们知道布加替尼已经获得批准，但是艾乐替尼在布加替尼的第一线就出现了，我们知道它的效果很好，大家都熟悉，它在中枢神经系统(中枢神经系统)中很好，并且没有有力的证据表明，布加替尼在交叉试验中的疗效优于艾乐替尼，艾乐替尼的耐受性非常好。”但是患者仍然无法使用艾乐替尼和其他第二代抑制剂。“开发了第三代ALK抑制剂洛拉替尼(Lorbrena)，并专门设计用于高水平穿透大脑，并克服了第二代抑制剂无法做到的所有这些已知的ALK抗性突变。”
根据II期研究，2018年，洛拉替尼获得FDA批准，用于ALK阳性NSCLC的患者，该患者在克唑替尼和至少一种其他ALK转移性疾病治疗方面进展，或者其疾病在阿立替尼或色瑞替尼上发展为第一个ALK转移性疾病的抑制剂治疗。在马萨诸塞州总医院期间的III期CROWN试验表明，作为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗药物，洛拉替尼优于克唑替尼。
在对296位患者的研究中，研究人员证明了氯雷替尼的1年PFS率为78%，而克唑替尼为39%(HR 0.28，95%CI 0.19-0.41)。氯雷替尼最常见的不良事件是高脂血症，水肿，体重增加，周围神经病变和认知作用，与克唑替尼相比，它与3级和4级不良事件相关。研究人员说：“我们强调的另一件事是，在一线治疗中，该药的中枢神经系统活性相当出色，我们之所以希望如此，是因为它在先前的ALK抑制剂失效后效果如何。因此，我们做了很多工作，研究了颅内反应率，研究了颅内进展的速度，而洛拉替尼能够很好地治疗脑转移并预防脑转移的发展是非常深刻的。这是非常重要的。重要的发现，尤其是在容易发生脑转移的患者人群中。”
特别是研究人员发现，在具有可测量的脑转移的患者中，接受洛拉替尼治疗的患者有82%发生了颅内反应，而接受克唑替尼治疗的患者有23%发生了颅内反应，而洛拉替尼组的患者发生了颅内完全反应。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：洛拉替尼/劳拉替尼(LORLATINIB)可用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌？
添加康必行顾问，想问就问
