支气管哮喘（哮喘）已成为危害世界公共健康的重大疾病之一。虽然规律使用ICS可有效缓解绝大部分哮喘患者相关症状，提高肺功能和生活质量，有效减少哮喘急性发作和哮喘相关住院和死亡，但是少数患者对ICS治疗缺乏敏感性。因此，寻求新型哮喘治疗药物，具有重要临床意义。罗氟司特（roflumilast）作为一种新型、高度选择性磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE）4抑制剂，已被批准用于慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的治疗，但在哮喘领域的治疗尚处于探索阶段。本文就罗氟司特治疗哮喘的基础和临床研究现状综述如下。

　　罗氟司特的抗炎作用和免疫调节作用已在离体人外周血细胞中得以证实。研究结果表明，作为PDE4选择性抑制剂，罗氟司特及其活性产物N-氧化物（roflumilast N-oxide,RNO）可明显抑制中性粒细胞和嗜酸粒细胞募集，同时抑制单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α的合成，及CD4+ T细胞增殖和活化。罗氟司特及其活性产物RNO对单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和CD4+ T细胞的高度选择性抗炎效应，明显优于其他PDE4抑制剂如咯利普兰和西洛司特。气道平滑肌（airway smooth muscle,ASM）细胞可通过释放生长因子、细胞因子和细胞外基质（extracellular matrix,ECM）蛋白促进气道重塑，后者是哮喘尤其是难治性哮喘的重要病理特征之一。Burgess等比较了PDE4抑制剂、糖皮质激素和LABA对ASM释放的结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）、胶原蛋白Ⅰ、纤连蛋白（fibronectin）和IL-6的影响。结果显示，罗氟司特能抑制ASM中TGF-β诱导的CTGF、胶原蛋白Ⅰ和纤连蛋白的表达，而糖皮质激素和LABA没有类似作用，表明罗氟司特可能在改善气道重塑方面发挥作用。Lem等采用豚鼠肺组织进行体外实验，发现PDE4抑制剂（罗氟司特和CHF-6001）和抗胆碱能药物（噻托溴铵和格隆溴铵）能够抑制支气管收缩诱导的重塑，并且罗氟司特联合抗胆碱能药物比单药更有效，而罗氟司特可能是通过抑制TGF-β的释放实现其改善气道重塑作用。此外，黏液高分泌是慢性气道炎症疾病（如慢阻肺和哮喘）的病理特征。体外研究结果显示，表皮生长因子的刺激能够增加人气道上皮细胞中黏蛋白（MUC5AC）mRNA和蛋白表达，而罗氟司特对此具有剂量相关的抑制作用，并且此效应强于其他PDE4抑制剂（咯利普兰和西洛司特）。

　　因此，罗氟司特可能是潜在气道黏液高分泌抑制剂。呼吸道病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus,RSV），是哮喘急性发作的重要诱因。罗氟司特活性产物RNO可明显抑制RSV感染分化良好的支气管上皮细胞的RSV载量、纤毛细胞及其标志物的缺失、MUC5AC和钙激活氯离子通道辅助蛋白1 （calcium activated chloride channel Ⅰ，CLCA1）表达，同时抑制IL-13、IL-6、IL-8、TNF-α和细胞间黏附分子-1 （intercellular adhesion molecule Ⅰ，ICAM-1）等炎症因子的释放，减轻氧化应激水平和增强细胞抗氧化功能，缓解病毒感染相关的细胞炎症变化。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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