阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、生活质量和不良事件方面均明显优于索拉非尼标准治疗。这使得“T+A”成为肝癌一线治疗的首选。基于此，关于免疫联合在一线治疗的研究层出不穷，各种组合应有尽有。由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗均为抗体药物，且联合使用不太可能影响肝功能，预计70-80%接受使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的患者可接受二线治疗。因此，选择阿替利珠单抗+贝伐珠单抗后的二线治疗是至关重要的。

　　抗PD-1抗体与PD-1在淋巴细胞上的结合以及抗PD-L1抗体与PD-L1在癌细胞上的结合预计将持续20周以上。因此，一般来说，PD-1/ PD-L1抗体失效后，分子靶向药物作为二线治疗被认为与ICIs +抗VEGF/分子靶向药物联合治疗一样有效。此外，如果抗PD-L1抗体的作用持续几个月，那么使用抗肿瘤活性强于贝伐单抗的药物（即乐伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼）将更有效。

　　目前的现状是，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗耐药后，之前的一线治疗方案索拉非尼和乐伐替尼将成为二线治疗方案，而瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗将成为三线治疗方案。考虑到现有证据的不足，研究人员基于现有的III期随机临床试验(RCT)开发了一个模拟模型，以确定最佳的风险/受益序贯治疗方案。

　　研究人员提取了8项已证实有生存获益的系统性药物的III期随机对照试验的数据。对于ATEZO + BEVA,数据提取自IMbrave 150试验。增加的寿命年(LYG)是序贯治疗的主要健康结果。研究人员计算了序贯治疗的中位OS.为了提供长期生存信息，进行了24个月的里程碑生存分析。考虑到从一线治疗到二线治疗的转移概率，通过使用在每种疾病状态(初始治疗和癌症进展)中转移的患者数量的加权平均数，计算了每种序贯治疗的严重不良反应（SAE）发生率。

　　META回归分析显示，2018年以后发表的RCT中索拉非尼的OS增加，因此对2018年前后索拉非尼的汇总OS进行分层。在患者水平的协变量中，ALBI 2级、BCLC C期和AFP >400 ng/mL显著与较差的OS相关。一线ATEZO + BEVA +二线乐伐替尼治疗是最有效的治疗方法，mOS为24个月，LYG为0.50年，24个月OS为49.3%，NNT为5.一线ATEZO + BEVA +二线索拉非尼第二有效的治疗方法，中位OS为23个月，LYG为0.42年，24个月OS为46.6%，NNT为6.安全性方面，一线ATEZO + BEVA +二线乐伐替尼序贯治疗严重不良反应（SAE）的发生率为67.8%；一线ATEZO + BEVA +二线索拉非尼序贯治疗SAE的发生率为63%，相比于乐伐替尼二线治疗更安全。对于一线ATEZO + BEVA失败后的晚期HCC患者，最好的顺序全身治疗方案仍存在争议。最近，ASCO、ESMO和欧洲肝脏研究协会建议使用任何TKI(包括索拉非尼和乐伐替尼)作为ATEZO + BEVA后的二线治疗。

　　这项分析证明索拉非尼和乐伐替尼是与OS改善显著相关的两个TKIs.序贯模型结果表明，一线ATEZO-BEVA之后，二线索拉非尼或乐伐替尼可能是最优的序贯系统治疗方案，中位OS约为2年，且安全性良好。据研究人员所知，这是第一个在一线ICI治疗后对不同二线TKIs进行比较的模型。在等待大量前瞻性RCT和真实世界数据验证之前，这一模拟模型提供了进一步的证据支持ASCO、ESMO和欧洲肝脏研究协会的建议，提示一线ATEZO + BEVA +二线TKIs (索拉非尼或乐伐替尼)序列可能是最优序列。在安全性方面，我们的研究表明，在基于ICI的一线后使用二线索拉非尼是耐受方面的最佳顺序。值得注意的是，META回归结果表明索拉非尼的获益随着时间的推移显著增加，这是可信的，并得到了可用的现实世界和临床试验数据的支持。

　　当然本研究只是在现有研究基础上设计的研究模型，结果显示，一线免疫联合耐药后，二线乐伐替尼疗效最佳，索拉非尼安全性更好，未来还需要进行前瞻性研究来证实这一结果！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乐伐替尼/仑伐替尼(LENVATINIB)在部分实体瘤中的治疗效果如何？

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