2022年1月17日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，抗体偶联药物（ADC）Enhertu（DS-8201）补充生物制品许可申请（sBLA）获美国FDA授予优先审查，适应症为用于既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的治疗。此前，2021年10月4日，第一三共宣布美FDA授予Enhertu突破性疗法认定，用于治疗既往接受过1种或多种基于抗HER2方案的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。同年1月15日，美FDA批准Enhertu用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者。这是首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联（ADC）药物。

　　Enhertu是采用第一三共专有的DXd ADC技术设计的抗体偶联药物，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过一个四肽连接子与一款拓扑异构酶1抑制剂连接而成。这款ADC能够在抗体上连接更多的细胞毒素，从而可能具有更好的杀伤肿瘤的效果。此次的sBLA优先审查是基于在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的关键性III期试验DESTINY-Breast03的数据。

　　在这项开放标签、多中心的DESTINY-Breast03试验中，纳入了699例患者既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。最终，524例患者被随机分配（1:1）接受Enhertu 5.4 mg/kg（n=261例）或Kadcyla（T-DM1）3.6 mg/kg（n=263例）治疗。Enhertu和Kadcyla的中位随访时间分别为16.2个月和15.3个月。

　　入组患者的人群特征包括：Enhertu组 VS Kadcyla组的患者中位年龄为54.3岁 VS 54.2岁。在两组中，大多数参与者为女性（99.6%），来自亚洲（57.1% VS 60.8%），HER2免疫组化状态为3+（89.7% VS 88.2%）， ECOG表现状态为0（59.0% VS 66.5%）。在Enhertu组中，0.8%的患者之前没有接受过治疗，49.8%的患者之前接受过1个治疗线，21.5%的患者之前接受过2个治疗线，13.4%的患者之前接受过3个治疗线，5.7%的患者之前接受过4个治疗线，8.8%的患者之前接受过5个或更多的治疗线。在Kadcyla组中，1.1%没有先前治疗，46.8%有1个先前治疗线，24.7%有2个先前治疗线，13.3%有3个先前治疗线，7.2%有4个先前治疗线，6.8%有5个或更多先前治疗线。该试验的主要终点是根据盲态独立中心审评（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键的次要终点是总生存期（OS）。其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

　　在该试验中，与活性对照药Kadcyla相比，Enhertu显示既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低72%。根据BICR的评估，Enhertu组 VS Kadcyla组的中位无进展生存期（PFS）为尚未达到 VS 6.8个月，12个月PFS率为75.8% VS 34.1%；由研究者评估的中位PFS为25.1个月 VS 7.2个月，12个月PFS率为76.3% VS 34.9%。两组的中位总生存期（OS）均无法评估，但Enhertu组的患者OS有明显的改善趋势（HR=0.56；95%，置信区间：0.36-0.86；p=0.007172）。12个月的OS率为94.1% VS 85.9%。其次，两组的客观缓解率（ORR）为79.7% VS 34.2%；完全缓解（CR）率为16.1% VS 8.7%，部分缓解（PR）率为63.6% VS 25.5%。疾病控制率（DCR）为96.6% VS 76.8%。

　　Enhertu组最常见的3级或以上治疗相关的治疗紧急不良反应包括：中性粒细胞减少（19.1%）、血小板减少（7.0%）、白细胞减少（6.6%）、恶心（6.6%）、贫血（5.8%）、疲劳（5.1%）、呕吐（1.6%）、丙氨酸转氨酶升高（1.6%）、食欲下降（1.2%）、天冬氨酸转氨酶升高（0.8%）、腹泻（0.4%）、脱发（0.4%）。此外，由独立的裁决委员会确定，10.5%的患者经历了间质性肺病（ILD）或与治疗相关的肺炎。

　　基于DESTINY-Breast03试验结果显示，与T-DM1相比，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低了72%。而此次FDA的优先审查凸显了该药的潜力，以及加快新治疗选择的可用性的持续需求，同时也强调了尽快为患者带来这一潜在新选择的重要性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ENHERTU/DS-8201显著改善了HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期？

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