威罗菲尼抵抗性的获得往往会导致 MAPK 因 MEK 而再活化。MEK 和 BRAF 抑制剂联合使用可克服或延迟抵抗性的产生，正因如此，BRAF 与 MEK 抑制剂的联合应用引起了人们的兴趣。在 BRIM7 研究 IB 期试验中发现，当一款新型 MEK 抑制剂药物 cobimetinib 与威罗菲尼 [vemurafenib (Zelboraf) ] 联合治疗未经 BRAF 抑制剂治疗的黑色素瘤患者时表现出有力的抗肿瘤活性。

　　BRIM7 研究评估了 cobimetinib 的安全性、耐受性，剂量限制性毒性，可耐受的最大剂量，以及其应用于 65 例威罗菲尼治疗后出现疾病进展的患者和 63 例未经 BRAF 抑制剂既往治疗的患者的疗效。患者接受强化剂量的威罗菲尼治疗，每天两次 720 mg 或 960 mg,序贯 cobimetinib 治疗，剂量为 60, 80, 或 100 mg 每天，方案为 14 天治疗 /14 天休养（14/14）；

　　治疗 21 天 / 休养 7 天 (21/7)；或持续治疗。两个剂量水平得到加强：威罗菲尼每天两次 720 mg 和 960 mg,加 cobimetinib 60 mg/d (21/7)。

　　总体来看，63 例未经 BRAF 抑制剂治疗的患者中有 53 例对联合治疗产生应答，客观缓解率为 85%，包括 6 (10%)例完全缓解。另有 8 (13%)例患者病情稳定。仅有 2 例 (3%) 患者在联合治疗时出现疾病进展。大多数的缓解发生于第一次肿瘤评估时，中位无进展生存目标未达到，中位随访期为 10 个月。

　　经威罗菲尼治疗后出现进展的 61 例患者中，经联合治疗后有 9 (15%) 例缓解，26 (43%) 例病情稳定。经过 3 个月的随访，统计得到中位生存期为 2.8 个月。研究者认为，威罗菲尼进展患者经联合治疗后的肿瘤抑制作用为中等程度，研究者正在甄别哪些经威罗菲尼单一治疗后进展的患者可从 cobimetinib 联合威罗菲尼治疗中获得益处。

　　有 4 例患者出现剂量限制性毒性，包括 3 级疲劳、QT 延长、粘膜炎、关节痛等。在所有的治疗组中，最常见的≥3 级的治疗相关性不良事件包括非痤疮样斑疹、腹泻、光过敏、以及肝功能异常 (7%–19%)。4 例患者出现≥3 级鳞状细胞癌 / 角化棘皮瘤。腹泻是常见并发症，影响到 81% 的未经 BRAF 抑制剂治疗的患者，其中 8% 级别超过 3 级。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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