在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/丝苏氨酸蛋白激酶（AKT）和雄激素受体信号通路处于失调的状态，功能性PTEN缺失状态的肿瘤导致AKT信号通路过度活化。AKT抑制剂帕他色替+阿比特龙的双重信号通路抑制可能比阿比特龙单药治疗具有更大的获益。该研究的目的是在既往未经治疗的mCRPC患者（无论肿瘤中PTEN是否缺失）中比较帕他色替+阿比特龙与安慰剂+阿比特龙。

　　我们在26个国家或地区的200家研究中心进行了一项随机、双盲、III期试验。纳入的患者年龄在18岁或以上、患有无症状或轻度症状的mCRPC、既往未接受过治疗、疾病出现进展且美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1。将患者随机（1:1；区组随机化）分配至帕他色替（400mg，口服，每日一次）+阿比特龙（1000 mg，口服，每日一次）+泼尼松龙（5mg，口服，每日两次）组、安慰剂+阿比特龙 +泼尼松龙（相同的给药方案）组。患者接受研究治疗直至出现疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、退出研究或研究完成。

　　分层因素为既往是否对激素敏感性前列腺癌进行过紫杉烷类治疗、疾病进展类型、是否存在内脏转移以及由免疫组化检测确定的肿瘤PTEN缺失状态。患者、研究者和研究申办方都对治疗的分配情况不知情。两组的共同主要终点是，在免疫组化显示PTEN缺失人群和意向治疗人群中由研究者评估的影像学无进展生存期。

　　1611例患者接受了合格性筛选，且1101例（68%）患者入组，554例（50%）分配至安慰剂-阿比特龙组，547例（50%）分配至帕他色替-阿比特龙组。至数据截止日期（2020年3月16日）时，中位随访持续时间为19个月（范围为0-33个月）。

　　在521例（47%）免疫组化检测结果显示肿瘤PTEN缺失的患者中（安慰剂-阿比特龙组261例，帕他色替-阿比特龙组260例），安慰剂-阿比特龙组的中位影像学无进展生存期为16.5个月（95%CI 13.9-17.0），而帕他色替-阿比特龙组为18.5个月（16.3-22.1）（风险比[HR]0.77[95%CI 0.61-0.98]；p = 0.034；在α = 0.04时差异显着）。在意向治疗人群中，安慰剂-阿比特龙组的中位无进展生存期为16.6个月（95%CI 15.6-19.1），而帕他色替-阿比特龙组为19.2个月（16.5-22.3）（HR 0.84[95%CI 0.71-0.99]；p = 0.043；在α = 0.01时差异不显着）。

　　安慰剂-阿比特龙组546例患者中213例（39%）患者和帕他色替–阿比特龙组551例患者中386例（70%）患者发生3级或以上不良事件，安慰剂-阿比特龙组中的28例（5%）和帕他色替–阿比特龙组中的116例（21%）发生导致安慰剂或帕他色替停药的不良事件。安慰剂-阿比特龙组2例患者（< 1%；急性心肌梗死[n = 1]和下呼吸道感染[n=1]）和帕他色替-阿比特龙组2例患者（< 1%；高血糖[n = 1]和化学性肺炎[n = 1]）因治疗相关不良事件而死亡。

　　在肿瘤PTEN缺失的mCRPC患者中，与安慰剂+阿比特龙组相比，帕他色替+阿比特龙组的影像学无进展生存期显着更长，但在意向治疗人群中，组间无显着差异。不良事件与每种药物的已知安全性特征一致。这些数据表明，联合使用帕他色替和阿比特龙来抑制AKT和雄激素受体信号通路是PTEN缺失mCRPC患者（预后不良的人群）的潜在治疗方法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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