应国家药监局药审中心（CDE）要求，为进一步探索依维莫司在中国人群中的临床表现，我国开展了BOLERO-5研究。该研究是一项评估依维莫司联合依西美坦治疗既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的Ⅱ期试验，研究设计与BOLERO-2研究相似，主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括BIRC评估的PFS、OS、ORR、临床获益率（CBR）、安全性及耐受性等。

　　研究纳入了159例中国患者，研究结果在2021年首次公布于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会。其疗效数据显示，研究达到主要终点，依维莫司+依西美坦组（80例）较安慰剂+依西美坦组（79例）中位PFS显着延长了5.4 个月（7.4个月vs.2.0个月，HR=0.52，90%CI 0.38~0.71），显着降低疾病进展或死亡风险达48%。在安全性方面，依维莫司+依西美坦组和安慰剂+依西美坦组因不良事件（AEs）所致停药率分别为5.0%和3.8%，≥3级AEs发生率分别为45.0%和11.4%，未观察到新的安全性信号，与两种药物既往安全性一致。因此，研究的疗效和安全性结果再一次验证了BOLERO-2研究的结果，进一步支持了依维莫司联合依西美坦在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的使用。基于研究结果，依维莫司于近日成功获批乳腺癌适应症，为中国HR+HER2-晚期乳腺癌治疗又提供了一种新的手段。

　　由于中国乳腺癌患者的平均发病年龄45~55岁，较西方女性年轻了10岁，因此我国乳腺癌患者具有明显的“年轻化”特征，且多为绝经前患者。当下，绝经前乳腺癌患者治疗受到了广泛关注，mTOR抑制剂依维莫司能否续写其在绝经后患者中的治疗奇迹？基于此，我院共联合了国内19家中心开展了MIRACLE研究，旨在评价依维莫司治疗选择性激素受体调节剂（SERM）耐药的、绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。

　　研究共入组了199例绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者为他莫昔芬（TAM）辅助治疗结束后24个月内或晚期疾病TAM治疗期间发生进展，按照1:1比例随机接受来曲唑（2.5mg/d）+戈舍瑞林（3.6mg/28d）±依维莫司（10mg/d）治疗。研究允许内分泌治疗组疾病进展患者交叉加入依维莫司组接受治疗。

　　该研究的主要终点为PFS，次要终点包括ORR、CBR、缓解持续时间（DoR）以及交叉患者的PFS等。其疗效结果显示，依维莫司组的中位PFS为19.2个月（95%CI 13.8~20.2个月），对照组的PFS为11.0个月（95%CI 7.3~15.7个月），降低了40%的疾病进展风险（HR=0.60，95%CI 0.42~0.86，P=0.005）；并且依维莫司联合来曲唑有较高的ORR（34.4%）和CBR（67.7%）。至此，依维莫司对内分泌耐药的绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效得到首次证实，该研究亦为依维莫司的乳腺癌治疗领域增添了新的证据。

　　真实世界研究与RCT互为补充，并且与之相比，真实世界研究“更接地气”，对临床决策具有重要的指导价值。随着多种CDK4/6抑制剂临床获批并在HR+HER2-乳腺癌患者的一线治疗中显示出了独特的优势，越来越多乳腺癌患者开始在前线接受CDK4/6抑制剂治疗。但是CDK4/6抑制剂联合内分泌耐药仍然不可避免，多项真实世界研究探索了mTOR抑制剂在CDK4/6抑制剂治疗失败后的临床应用，并验证了其在真实世界中的疗效。

　　2022年发表的一项真实世界研究显示，在既往应用ET+CDK4/6抑制剂耐药后患者仍然可以从依维莫司的治疗中获益。一项中国的真实世界研究开展了关于HR+/HER2-转移性乳腺癌应用含哌柏西利方案进展后治疗的回顾性研究，其结果显示，对于哌柏西利治疗进展后的患者，以HADC抑制剂为基础的治疗方案的中位PFS为2.6个月，继续接受哌柏西利治疗后中位PFS为3.1个月，而依维莫司治疗后患者中位PFS可以达到5.1个月，在众多后线治疗方案中优势更为显着。此外，一项国际性回顾性研究纳入了41例平均经历过4线（71%的患者接受过化疗）晚期乳腺癌治疗的患者，疗效数据显示，在CDK4/6抑制剂palbociclib治疗进展后接受依维莫司治疗的患者中位PFS为4.2个月（95%CI 3.2~6.2），中位OS为18.7个月（95%CI 9.5~NR），ORR和CBR均为17.1%。以上研究均表明，依维莫司在CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者中仍然能够产生PFS获益，这为接受CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者带来了新的希望。

　　从BOLERO-2研究、BOLERO-5研究，再到MIRACLE研究，mTOR抑制剂依维莫司从国际迈向国内，走过了一段非凡之旅。在临床可及后，大量真实世界研究亦累积了临床用药经验和数据，并且在临床实践中检验了其疗效、耐受性、依从性及不良反应，充分展现了依维莫司在乳腺癌中的治疗价值。令人欣喜的是，2022年2月10日，依维莫司的乳腺癌适应症已在中国获批，这无疑为中国乳腺癌患者带来了福音！新年新生新征程，让我们共同期待mTOR抑制剂依维莫司为更多中国乳腺癌患者带来获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维莫司/飞尼妥(EVEROLIMUS)加瑞博西尼可以治疗脂肪肉瘤患者？

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