靶向BCL-XL通路已证明能够在临床前模型中克服Janus激酶抑制剂耐药性。这项II期试验调查了在鲁索替尼治疗中加入BCL-XL/BCL-2抑制剂navitoclax治疗进展或对鲁索替尼单药治疗反应不佳的骨髓纤维化患者的疗效和安全性(NCT03222609)。
对稳定的鲁索替尼剂量（≥10mg,每天两次）有进展或反应欠佳的34名中/高风险骨髓纤维化成年患者给予50mg每日一次起始剂量的navitoclax,然后升级至最大剂量300mg每天一次，每周一次（如果血小板≥75×109/L）。主要终点是第24周时脾脏体积比基线减少≥35%(SVR35)。次要终点包括第24周时总症状评分(TSS50)比基线减少≥50%、血红蛋白改善、骨髓变化纤维化（BMF）等级和安全性。
58%的患者发现了高分子风险突变，52%的患者携带≥3个突变。26.5%的患者在第24周达到SVR35，在研究的任何时间达到41%，估计SVR35的中位持续时间为13.8个月。在第24周，30%（20名中的6名）患者达到TSS50，33%（33名中的11名）可评估患者的BMF提高了1-2级。贫血缓解率为64%（11人中有7人），包括一名基线输血依赖患者。中位总生存期未达到中位随访21.6个月。最常见的不良事件是可逆的血小板减少症，没有临床显着出血（88%）。
在持续性或进行性骨髓纤维化患者中，将navitoclax添加到鲁索替尼可导致持久的SVR35，改善TSS、血红蛋白反应和BMF.正在进行进一步的调查，以确定疾病改变的潜力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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