研究数据表明，吉列替尼对ALK野生型、ALK单个突变和复合突变都具有较高的抑制活性。与已批准的ALK抑制剂相比，吉列替尼对EML4-ALK I1171N+F1174I和I1171N+L1198H突变的半抑制浓度（IC50）更低，抑制活性更高。对L1198F更敏感，类似于克唑替尼。在动物试验中，吉列替尼30mg/kg治疗可以诱导EML4-ALK野生型细胞小鼠皮下移植瘤缩小。

　　数据显示，吉列替尼对阿来替尼耐药后出现的I1171T/N/S、V1180L和L1196M等突变都有较好的抑制活性，除G1202R外，IC50均＜30nm.另外，对克唑替尼或塞瑞替尼耐药的多种突变（除D1203N外）如C1156Y、F1174V、F1245V、G1269A、T1151K、F1174I、L1196Q也有良好的抑制作用。动物试验显示，相比阿来替尼，吉列替尼30mg/kg治疗可使耐药患者来源细胞的小鼠移植瘤缩小。

　　细胞试验显示，吉列替尼可抑制洛拉替尼治疗后出现的多种耐药突变，如L1256F、I1171S+G1269A突变，尤其对I1171N复合突变的抑制活性较强（IC50＜30nm）。为了验证上述结果，研究人员对I1171N+F1174I复合突变的小鼠移植瘤给予阿来替尼、洛拉替尼或吉列替尼治疗。结果发现，经过阿来替尼、洛拉替尼治疗的小鼠在短时间内均出现肿瘤复发，而一直用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤持续完全缓解超过50天。特别令人惊讶的是，给这些阿来替尼或洛拉替尼复发的小鼠注射吉列替尼后肿瘤立即缩小。

　　此外，吉列替尼对多种ALK抑制剂治疗后出现的G1202R+L1196M、D1203N+F1245V和D1203N+L1196M突变也有一定的抑制作用，但活性较弱，其中，G1202R+L1196M以往研究显示对目前所有获批的ALK抑制剂都显示耐药。有趣的是，吉列替尼对I1171N、I1171T、I1171S突变的强抑制活性，和对G1202R+L1196M活性的不足，可以和作为ALK四代药研发的TPX-0131在相应突变的治疗活性相互弥补。

　　ALK-TKI耐药机制大致可分为ALK依赖或ALK非依赖，即所谓的旁路激活，如EGFR和MET等。既往有研究证实，AXL通路活化与EGFR抑制剂的低疗效和EGFR阳性肺癌的耐药有关。另外，在经过多种ALK抑制剂等治疗后，患者的肿瘤病灶中可出现KRAS G12C和KRAS G13D突变。推测这些也是ALK抑制剂获得性耐药的关键因素。

　　数据显示，阿来替尼的耐药性依赖于过度表达的AXL,而吉列替尼可以显著抑制肿瘤生长。另外，研究者将前期阿来替尼治疗的小鼠随机分为两组，一组给予吉列替尼，另一组则继续阿来替尼。结果发现，与继续阿来替尼治疗的一组相比，吉列替尼治疗组肿瘤生长受到明显的抑制。另外，吉列替尼治疗虽然不能完全抑制KRAS G12C下游信号通路，但是联合应用AMG510可通过抑制下游通路，显著诱导肿瘤消退。同样，吉列替尼不能抑制病人通过EGFR通路的耐药，然而和阿法替尼联合治疗表现出较高的敏感性。

　　吉列替尼对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有较高的敏感性，尤其对I1171N+F1174I或I1171N+L1198H难治性复合突变具有良好的治疗活性。另外，吉列替尼对ALK和AXL的双重抑制可能延缓获得性耐药的出现，针对EGFR或KRAS等旁路激活途径可以采取联合治疗的策略加以克服，以上研究结果有望为临床提供一种新的治疗选择。

　　鉴于ALK多线治疗后耐药机制的复杂性，依靠一种四代药去解决所有的耐药问题是不现实的。我们欣喜的看到，吉列替尼对I1171N、I1171T、I1171S突变的敏感性和G1202R+L1196M突变活性抑制的不足，可以和TPX-0131在相应位点的抗肿瘤活性形成互补。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)治疗FLT3急性髓系白血病的效果好吗？

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