尽管大部分慢性期慢性髓系白血病（CP-CML）患者使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后的长期疗效良好，但仍有相当一部分患者因疗效不佳或出现不良事件（AE）而需要改变治疗方案。普纳替尼是第三代TKI，可抑制BCR-ABL1，无论是否有激酶结构域突变（包括T315I）。
Ⅱ期PACE试验评估了普纳替尼45mg每日一次治疗CML和费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者（对达沙替尼或尼洛替尼耐药或不耐受，或伴有T315I突变）的疗效和安全性，结果显示，无论BCR-ABL1突变状态如何，普纳替尼都表现出强大的临床活性，缓解迅速、深入、持久，具有良好的生存率（CP-CML的5年OS率为73%），尽管80%的CP-CML患者对既往的治疗有耐药性。然而，270例CP-CML患者中有84例（31%）报告了动脉闭塞事件（AOEs）。对普纳替尼在Ph+白血病患者中的3项临床试验的汇总数据进行的事后多变量回归分析表明，普纳替尼的平均剂量强度每减少15g/d，发生AOE的风险就会降低33%。为了进一步了解普纳替尼剂量对患者安全性和疗效的影响，研究者进行了Ⅱ期OPTIC试验，探索一种新的基于缓解情况的减少剂量方案。
入组标准为对既往≥2种TKI耐药或不耐受或伴有T315I突变的CP-CML成人（年龄≥18岁）患者。具有AOEs风险因素的患者也符合条件，前提是在入组时合并症得到控制。通过实时定量聚合酶链反应，BCR-ABL1转录物水平必须在国际量表（BCR-ABL1IS）上测量为>1%。
研究纳入了19个国家（包括北美、欧洲、拉丁美洲和亚太地区）的患者，患者按1:1:1的比例随机分配至接受每天一次普纳替尼45mg（45mg组）、30（30mg组）或15mg（15mg组）的起始剂量。按年龄(≥60岁 vs <60岁)、动脉高血压病史、糖尿病和/或高脂血症(是/否)分层随机分组。45mg和30mg组的患者在BCR-ABL1IS达到≤1%时，需要将剂量减少到15mg每天一次。15mg组的患者没有基于反应的剂量变化。
主要终点是12个月时BCR-ABL1IS≤1%的情况。次要疗效终点包括分子学、细胞遗传学和血液学缓解率以及生存结果。安全性评估包括AEs的发生情况，包括AOEs，严重AEs，因AEs停药、减量和中断用药的发生情况。
数据截止日期为2020年5月31日，中位随访（范围）时间为32（1-57）个月。从2015年8月至2019年5月，283例患者被随机分配，其中282人接受了至少1剂研究药物。其中，134例（47.5%）仍在接受治疗，并纳入本研究的分析。所有患者均可评估缓解情况。55%的患者既往接受过至少3次TKI治疗，99%的患者既往对至少1次TKI治疗耐药。61%的患者对既往最后一次治疗的最佳反应是CHR或更差。33%的患者在基线时至少有1个CV风险因素。超过40%的患者在进入研究时至少有1个激酶结构域突变。282例患者中有204例（72.3%）暴露时间超过12个月，有100例（35.5%）暴露时间超过24个月。
在12个月时，45mg组、30mg组和15mg组的BCR-ABL1IS≤1%比率（98.3%CI）分别为44.1%（31.7-57.0）、29.0%（18.4-41.6）和23.1%（13.4-35.3）。45mg组达到了预设的统计终点（P<0.017）。45mg、30mg和15mg组的中位达缓解时间（范围）分别为6.0（2.9-18.0）、3.0（2.9-15.3）和6.0（2.9-31.9）个月。所有组的累积反应（6个月、12个月和24个月）都随着时间的推移而增加，其中45mg组表现出最快速的增长。
研究还计算了各亚组患者12个月时BCR-ABL1IS≤1%的累积比率。在45mg的组中，基线时有或没有T315I突变的患者12个月时的BCR-ABL1IS≤1%的发生率很高（分别为60.0%和48.5%）。在低剂量组中，与没有T315I突变的患者相比，有T315I突变的患者BCR-ABL1IS≤1%的发生率较低。这种差异在15mg组的患者中（10.5% vs 29.6%）比在30mg组的患者中（25.0% vs 38.4%）更为明显。在45mg、30mg和15mg组中，基线无突变的患者的缓解率分别为46.0%、37.9%和28.3%。在45、30和15mg的组中，总体主要分子学缓解率分别为34.4%、24.7%和23.1%；总体主要细胞遗传学缓解（MCyR）率分别为50.5%、33.3%和43.8%。
研究期间，3个组中分别有11%-12%和1%-3%的患者进展为加速期CML和急性期CML。45mg和30mg组的中位PFS未达到（NR），15mg组的中位PFS为45.6个月；3个组的估计24个月PFS率分别为80%、76%和78%。所有组的中位OS为NR；估计24个月OS率均超过90%。所有组最常见的非血液学TEAEs是动脉高血压（28%）、头痛（18%）和脂肪酶增加（17%）；大多数是1级或2级。最常见的血液学TEAEs是血小板减少（40%）、中性粒细胞减少（26%）和贫血（19%）。有4例死亡与AEs有关（45mg组中2例突然死亡，这些患者在基线时有CV危险因素，15mg组中2例死于肺炎）。
总的中位（范围）剂量强度（mg/天）在45mg组中为27.7（10.5-45.0），在30mg组中为23.0（5.1-30.0），在15mg组中为14.7（6.0-15.0），45mg、30mg和15mg组中分别有75例（79.8%）、58例（61.7%）和33例（35.1%）患者减少了剂量。45mg组的中位（范围）达减药时间最短，为3.4（0.1-41.9）个月，而30mg和15mg组分别为7.1（0.1-40.5）个月和11.4（0.2-46.6）个月。OPTIC研究显示，3种起始剂量方案的普纳替尼可使大部分（99%）耐药CP-CML患者获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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