KRASG12C突变发生于约13%的非小细胞肺癌（NSCLC）及1%～3%的结直肠癌和其他实体癌症。索托拉西布（研发代号AMG 510）是通过与KRASG12C P2口袋之间的独特相互作用特异性、不可逆性抑制KRASG12C的小分子共价抑制剂。临床前研究表明，索托拉西布可抑制细胞外信号调节激酶（ERK，KRAS的关键下游效应物）几乎所有可测的磷酸化，从而使KRASG12C肿瘤的荷瘤小鼠达到持久的肿瘤完全消退。

　　在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中对索托拉西布开展了一项I期临床试验（NCT03600883）。患者每日1次口服索托拉西布。主要终点是安全性，关键次要终点包括药代动力学和根据RECIST v1.1版评估的客观缓解率。研究成果发表在新英格兰杂志（NEJM）上，共计129例患者（59例NSCLC、42例结直肠癌和28例其他肿瘤）被纳入了剂量递增和扩展队列。患者因转移性疾病接受过的抗癌治疗的线数中位数为3。本研究未观察到剂量限制性毒性作用或与治疗相关的死亡。共计56.6%患者发生了与治疗相关的不良事件；11.6%患者发生了3级或4级事件。

　　以每日960 mg剂量给药后索托拉西布的药代动力学特性：血药浓度峰值为7.50 μg/mL，血药浓度中位达峰时间为2.0h。24h曲线下的面积为65.3 h·μg/mL。平均（±SD）消除半衰期为5.5±1.8h。每日960 mg剂量被确定为扩展队列的剂量。在NSCLC患者亚组中，ORR为32.2%，DCR达88.1%；mPFS为6.3个月。在结直肠癌患者亚组中，ORR为7.1%，DCR为73.8%，mPFS为4.0个月。在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者中也观察到了缓解。

　　目前索托拉西布已经或正在开展的临床研究共计4项。据悉， 索托拉西布准备在中国申请临床试验。近日，安进公布了CodeBreaK 100临床研究的顶线II期阳性结果，该研究评估了索托拉西布（研发代号AMG510）在126名KRASG12C突变型晚期非小细胞肺癌患者中的应用，这些患者在之前的两线抗癌疗法（免疫疗法和/或化疗）中均失败。

　　CodeBreaK 100研究中，索托拉西布的客观应答率（主要终点）与先前报道的每日960mg晚期非小细胞肺癌患者的1期临床数据一致，包括反应持续时间在内的其他疗效指标令人鼓舞，超过一半的反应者仍在接受治疗，并且截至数据截止日期仍在继续反应。安全性和耐受性与先前报道的晚期非小细胞肺癌患者的I期数据相似。

　　“针对KRAS的研究已经进行了40年，患者的治疗选择余地有限。这些重要数据突显了我们的信念，即索托拉西布有望成为具有KRASG12C突变的非小细胞肺患者的治疗标准，这些患者仍然需要新的治疗方案。”安进公司研发部执行副总裁David M. Reese博士说。“我们现在已经有500多名患者参加了各项临床研究，我们正在快速推进广泛的开发计划，其中包括非小细胞肺癌、结直肠癌和其他携带KRASG12C突变的实体瘤的单药治疗研究，以及一项联合研究。我们期待与美国食品和药物管理局（FDA）和其他监管机构讨论目前的结果，以确定索托拉西布作为携带KRASG12C突变的非小细胞肺患者潜在治疗的最佳方案。”

　　这项在晚期非小细胞肺患者中进行的潜在注册的II期临床研究的详细结果将提交给2021年1月举行的IASLC 2020世界肺癌大会。一项比较索托拉西布与多西他赛在KRASG12C突变的非小细胞肺患者中的全球III期随机对照研究CodeBreaK 200已经开始招募。

　　在既往接受过大量治疗，携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中，索托拉西布表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且安全性良好，尤其是在非小细胞肺癌I-II期临床研究中，结果均为阳性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读:索托拉西布(SOTORASIB/AMG 510)治疗KRAS G12C突变肺腺癌的效果怎么样？

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