近年来随着靶向药物临床研究的迅速进展，为晚期或不可切除的软组织肉瘤患者提供了更多的治疗选择和生活质量的改善。指南依据化疗敏感性分类进行推荐，化疗敏感性是选择化疗的重要依据。有些病理类型的软组织肉瘤对化疗较敏感，如尤文肉瘤、腺泡/胚胎性横纹肌肉瘤等，首选化疗。
而在一线化疗治疗失败或化疗不敏感的软组织肉瘤患者中，分子靶向药物提供了新的治疗方法。基于PALETTEIII 期试验结果，美国FDA批准培唑帕尼用于化疗失败、除脂肪肉瘤以外的晚期软组织肉瘤的二线治疗。对于标准化疗进展后的晚期软组织肉瘤患者，安罗替尼是新的治疗选择。根据一项ⅡB期研究，安罗替尼可以延长病人的无进展生存时间。
在临床试验中，瑞戈非尼对除脂肪肉瘤外的晚期软组织肉瘤二线治疗取得了一定的治疗效果。除上述小分子靶向药物外，还有一些小分子靶向药物治疗某些特定亚型的软组织肉瘤，如：伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤疗效较好；ALK抑制剂克唑替尼对ALK易位的炎性肌纤维母细胞瘤具有治疗效果；mTOR抑制剂依维莫司用于恶性血管周上皮样细胞瘤的治疗等。
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