房颤患者通常伴有血栓栓塞风险，因此抗凝治疗必不可少。然而，抗凝获益的同时往往带来出血风险，尤其对伴肾功能不全的患者，其出血风险本身就高于一般人群。因此，抗凝治疗在保证获益的同时，还需考虑安全性。近年来，直接口服抗凝药（DOAC）利伐沙班被证实具有良好的安全性，甚至在伴肾功能不全的房颤患者中，利伐沙班不仅可降低出血风险，还兼具保护肾脏的作用。
对具有CrCl数据的12612例患者分析发现[2]，利伐沙班组的CrCl较华法林组下降更少（-3.5 vs. -4.3 ml/min，P<0.0001）。进一步评价3320例肾功能恶化（研究期间CrCl降低>20%）患者的预后发现，与华法林相比，利伐沙班显着降低卒中或体循环栓塞风险50%（1.54 vs. 3.25/100患者年，HR=0.50，95%CI 0.27~0.93），并保证安全性（HR 1.06，95%CI 0.80~1.39）。
另一项回顾性研究[3]纳入美国MarketScan数据库中2012~2017年使用利伐沙班（1896例，38.7%接受剂量<20 mg od）或华法林（4848例）治疗的伴4~5期慢性肾脏疾病（CKD）或接受血液透析的非瓣膜性房颤患者，评估利伐沙班对比华法林的疗效和安全性。主要疗效终点为卒中或体循环栓塞的复合事件（包括缺血性卒中、出血性卒中或体循环栓塞）；主要安全性终点为大出血。结果显示，与华法林相比，在降低卒中/体循环栓塞和缺血性卒中风险方面，利伐沙班疗效相当，同时显着降低大出血风险32%（95%CI 0.47~0.99）。研究结果提示，在伴4~5期CKD或接受血液透析的非瓣膜性房颤患者中，与华法林相比，接受利伐沙班治疗的患者大出血风险更低。
二. 新探索：利伐沙班可延缓肾功能恶化、保护肾脏。
除了出血风险，在口服抗凝治疗的房颤患者中，肾功能下降也很常见，约1/4的患者估计肾小球滤过率（eGFR）至少下降30%，1/7的患者在两年内出现急性肾损伤（AKI）。而肾功能恶化会进一步增加卒中和出血风险，因此，维持足够的肾功能对口服抗凝治疗的房颤患者尤为重要。
2017年，美国大型管理数据库回顾性分析[4]纳入9769例口服抗凝药物治疗的非瓣膜性房颤患者，根据所服用药物分为阿哌沙班组（1883例）、达比加群组（1216例）、利伐沙班组（2485例）和华法林组（4185例），比较四种口服抗凝药物对四种肾脏结局（eGFR降低≥30%，血清肌酐水平加倍，AKI和肾功能衰竭）的影响。结果显示，与华法林相比，2年内DOAC显着降低3项不良肾脏事件（eGFR降低≥30%，血清肌酐水平加倍，AKI）。其中，阿哌沙班未显着降低任何事件，达比加群显着降低2项，利伐沙班显着降低3项。研究结果提示DOAC，尤其是利伐沙班，能降低房颤患者的肾脏不良事件风险。最新发布的RELOADED[5]是一项观察性研究，旨在评价不同DOAC与维生素K拮抗剂（VKA）在结局方面的差异，结果进一步证实DOAC的有效性和安全性。研究中共有22339例患者接受利伐沙班治疗，其中5121例患者合并肾脏疾病；另有23552例患者接受VKA治疗，其中7289例患者合并肾脏疾病。平均随访1.1年。结果显示，与VKA相比，利伐沙班组肾功能损害人群的致死性出血风险降低37%（95%CI 0.42~0.95），晚期肾病/透析风险降低73%（95%CI 0.16~0.43），AKI风险降低19%（95%CI 0.66~1.00）。在其他DOAC分析中没有观察到AKI获益。
三. 析机制：利伐沙班安全性更好的可能机制。
利伐沙班较VKA出血风险更低，可能是由于治疗水平下的利伐沙班仍能保持正常的凝血酶生成，VKA则抑制凝血酶生成。
另外，利伐沙班较VKA对肾脏功能的终点更优，可能是由于两者药理作用机制的不同。VKA抑制维生素K依赖蛋白基质-羧酸的活性，从而可能导致肾血管钙化及进展性肾病。与之相反，利伐沙班能够抑制与血管炎症相关的Xa因子和凝血酶，从而具有潜在肾脏保护作用。
四. 展望，自2011年利伐沙班上市，到2016年FDA基于药效和药代动力学研究修订了其在CKD患者中剂量（30<CrCl<50 ml/min时剂量15 mg/d），再到近期越来越多的真实世界研究证实利伐沙班在伴不同程度CKD的房颤患者中的良好安全性，国内外指南逐渐认可利伐沙班在肾功能不全患者中的地位，提示利伐沙班无疑是一种更加安全的选择。未来还需开展更多的随机对照研究以确定利伐沙班在CKD患者中的获益与风险。
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