肺癌靶向治疗的研究进展突飞猛进，但都逃不过耐药魔爪。以往患者在经历耐药后，似乎已山穷水尽，所幸，基因检测技术的进步（如NGS）为耐药患者带来了新希望。克唑替尼是目前唯一已经获FDA批准用于ROS1重排/融合的靶向药物。治疗ROS1阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂还包括色瑞替尼、brigatinib（布加替尼）、cabozantinib（卡博替尼）、lorlatinib（劳拉替尼）、entrectinib（恩曲替尼）、repotrectinib（洛普替尼）等。部分药物如lorlatinib、entrectinib、repotrectinib临床研究中显示出了令人鼓舞的疗效，但在国内外均未获批。克唑替尼耐药后机制复杂，如何处理是临床难题，克唑替尼治疗肺癌ROS1融合耐药后续如何选择？今天我们分享ROS1靶向药克唑替尼耐药后的治疗思路。

　　耐药机制ROS1阳性耐药机制主要是：

　　1.点突变，如G2032R、G2032K、D2033N、L2026M、S1986F、S1986Y、L2155S、G2101A、L1951R、K1991E、S1861I、V2054A、E1935G、L1947R、G1971E、E1974K、V1979A、V1979M、1981Tins、L1982F、E1990G、F1994L、M2001T、K2003I、F2004C、E2020K、F2024C、F2024V、L2028*、T2036*、C2060G、F2075V、F2075C、V2089M、V2098I、G2101A、D2113N、D2113G、M2314I、L2155S和L2223S；

　　2.旁路激活，如EGFR、KRAS、KIT、PIK3CA、ERBB2；

　　3.下游通路异常，如RAS/RAF/MEK通路、Pl3K通路、JAK/STAT通路。

　　治疗策略

　　1.旁路激活、下游通路异常：选择化疗或新一代靶向药物；

　　2.ROS1点突变：突变亚型不同对药物的敏感性亦不同，可以根据具体的点突变选择靶向药物，比如G2032R的潜在可用靶向药为卡博替尼、Ropotrectinib、AB-106。

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