恩杂鲁胺(Enzalutamide)对前列腺癌的放射增敏作用是由DNA损伤修复途径介导的，放射治疗是局部前列腺癌的一种治疗方法，常与雄激素阻断治疗(ADT)联合使用，以提高控制率。但其实还会有近一半得不到局部控制，因此迫切找到更有效的方法，可以选择性地使前列腺肿瘤敏化，应对对放疗的抗性。

　　

　　【ADT放射增敏作用】
　　
　　ADT在前列腺癌治疗中起着放射增敏剂的作用，以提高放疗效果。其几种放射增敏机制最突出的是雄激素受体(AR)活性对细胞周期检查点抑制，DNA损伤修复通路因子（如DNA- pkcs），以及DNA修复基因表达转录变化的作用。
　　
　　现在，如恩杂鲁胺(ENZ)和阿比特龙等第二代ADT药物是公认的治疗转移性前列腺癌的药物，可用于激素敏感型和转移性去势抵前列腺癌。而且近年来也一直在进行第二代ADT药物作为一线药物与放疗等局部治疗相结合的研究。因此，了解第二代ADT制剂如何增强对放疗的敏感性会有助于提高疾病控制率，十分重要。
　　
　　然而ENZ放射增敏作用的具体因素和机制也尚未建立。普遍认为ENZ通过多种机制发挥作用干扰AR活性，包括作为雄激素拮抗剂，抑制AR的核输入，以及阻止AR与DNA结合。而且ENZ是否能对AR非依赖性(去势抵抗)前列腺癌进行放射增敏，以及这一过程中可能涉及哪些因素，也尚不清楚。本研究目的就要阐明ENZ作为辐射增敏剂的作用机制，从而来提高放疗对雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌的疗效。
　　
　　【结果概要】DNA损伤反应，放射增敏的关键机制之一是DNA损伤修复途径的改变。因此研究了DNA损伤修复通路的早期反应元件，确定ENZ是否改变了DNA损伤识别和信号传导的初始因子。结果发现ENZ抑制了辐射诱导的DNA双链断裂的修复。
　　
　　体外放射敏化作用，此处采用了定量群落形成试验来探究ENZ对雄激素敏感22Rv1细胞和雄激素非依赖生长DU145细胞的放射敏化作用。细胞暴露在0 (DMSO)或恩杂鲁胺10μM48小时,照射0,1,2,3或4 Gy,37°C 孵化6小时,然后冲洗。照射14天后形成的菌落数来计算细胞存活率。经分析表明DMSO +辐照曲线与ENZ +辐照曲线有显着差异，清楚地表明了ENZ治疗放射增敏了前列腺癌细胞，不受雄激素反应支配。
　　
　　第20天时采集LNCaP异种移植物，免疫组化(IHC)染色裂解caspase-3，观察治疗对细胞凋亡的影响，结果显示ENZ、2Gy或ENZ+XRT照射(±ENZ处理)小鼠LNCaP异种移植细胞凋亡较对照组均无明显增加。
　　
　　接下来，在植入人22Rv1细胞的去势裸鼠模型中，异种移植物平均体积为500 mm3，分别用溶媒（vehicle）、vehicle + XRT (2 Gy/d)、ENZ (25 mg/kg/天)或ENZ + XRT处理小鼠。结果与单溶媒或单ENZ相比，单放疗明显减缓了肿瘤发展。重要的是，与Vehicle + XRT相比，ENZ + XRT使得肿瘤进展减慢约2倍(P < 0.001)。
　　
　　最后分别用vehicle、vehicle + XRT (2Gy)、ENZ (25 mg/kg)或ENZ + XRT治疗人源异种移植(PDX)前列腺癌去势小鼠。发现与单独vehicle相比，单独ENZ抑制了肿瘤增殖。连续10个工作日每天给予2Gy(单独照射)比单独ENZ更有效地抑制肿瘤生长。而ENZ +辐照最有效。免疫组化分析PDX肿瘤组织后，发现与未治疗小鼠相比，单独使用XRT或ENZ+XRT治疗的小鼠肿瘤移植物中裂解caspase-3显着增加。这说明了部分肿瘤生长抑制机制设包含了ENZ+XRT诱导放射敏感所致的细胞凋亡的增加。
　　
　　【结论】虽然已知放射增敏机制是通过AR活性介导的，但本项目旨在利用多种人雄激素敏感(LNCaP)和去势抵抗前列腺癌(22Rv1和DU145)模型揭示ENZ对DNA损伤修复因子的具体作用。由上述结果可知，恩杂鲁胺引起前列腺癌的放射增敏是通过减少DNA修复介导的，表现为DNA损伤修复因子的表达增加和持续时间延长。通过在AR依赖性和AR非依赖性前列腺癌细胞系以及耐药患者来源的异种移植体中进行测试后，本研究也为ENZ作为放射增敏剂与XRT同时用于治疗前列腺癌提供了基本的机制支持。
　　
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