托法替尼治疗类风湿性关节炎的研究进展，首先让我们了解下什么是类风湿关节炎，RA一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的自身免疫病。可以导致关节畸形及功能丧失。早期的临床表现是晨僵和关节受累。右边四张图片显示的是RA的典型的关节表现，早期会有关节的红肿触痛，中度RA时软骨破坏，关节间隙变小，关节轻微变形；到了晚期关节间隙界限模糊，关节功能受限，关节出现严重的变形，丧失行动能力。RA在中国的患病率为0.42%，RA患者有500万左右，占全球的16.88%，其中女性的患病率人数是男性的4倍左右。我国的患病率相对于欧美国家虽然不高，但是致残率高达50.3%，缓解率仅为8.6%。在2009年一项国内调查显示关节病成为肢体残疾患者的首要致病原因。高致残率背后反映了我国RA诊疗中的低达标率。而低达标率的原因主要是医疗资源少，科室设置不合理，患者教育不足，患者不依从不重视。低缓解率与RA的自身免疫发病机制有关，RA的确切病因尚不清楚，目前普遍认为是环境和基因的双重作用。由于饮食，年龄，感染和吸烟，在发现关节症状之前数年患者体内自身免疫已经开始。
以上是关于RA的概述，下面我将从治疗药物及托法替尼的作用机制和国内外的权威指南对改善病情的抗风湿药做概述。除了糖皮质激素，临床上把治疗风湿的药统称为改善病情的抗风湿药，简称为DMARDs。分为以甲氨蝶呤为代表的csDMARDs和以托法替尼为代表的tsDMARDs和bDMARDs。传统合成DMARDs是指南推荐的一线药物，可以交替或联合使用。而托法替尼作为JAK激酶抑制剂是首个被FDA和CFDA批准治疗RA的口服小分子tsDMARDs。其指南地位和生物DMARDS同为指南推荐的二线治疗药物。标绿加粗的生物制剂是目前在中国被批准用于治疗RA的生物DMARDS，可以看到几乎都是TNFi类生物药。这里我将托法替尼和其他DMARDs进行比较，可以看到甲氨蝶呤的月治疗费用是最低的，但是长期使用会引起肝肾功能的损害，血尿，骨髓抑制；而生物药价格昂贵，令患者望而却步；托法替尼月治疗费用适中，疗效佳，安全性可控，同时为口服给药，患者耐受性更佳，是RA患者的优选。
托法替尼仿制药商品名为泰妍，仿制药剂型，规格均与原研药尚杰一致，主药为枸橼酸托法替尼，片剂，用法用量为5mgBID，适应症是对甲氨蝶呤反应不佳或不耐受的中至重度活动性RA患者。该药与12年首次被FDA批准上市，陆续被日本PMDA，CFDA和全球50多个国家批准上市。被如此多国家的药监局认可与其独特的作用机制带来的良好的疗效息息相关。
托法替尼作为JAK激酶抑制剂可以阻断JAK-STAT通路该通路发挥疗效。免疫细胞外的细胞因子例如白介素，肿瘤坏死因子与细胞膜表面的相应受体结合后引起受体分子二聚化，这使得与受体偶联的 JAK 相互接近，并发生磷酸化。JAK激活后将 STAT 蛋白招募到这个「停泊位点」。活化的 STAT 蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，诱导大量炎症相关基因的转录。新型小分子 JAK 抑制剂通过模拟 ATP 的结构（但无磷酸基团）竞争性抑制 JAK 激酶的磷酸化，导致 STAT无法入核启动炎症相关基因的转录，阻断炎症的级联放大反应，从而达到治疗 RA 的目的。作为一种新型DMARDS，托法替尼受到多个指南的推荐，国内的2018类风湿性关节炎诊疗指南推荐甲氨蝶呤，来氟米特或者柳氮磺吡啶单药治疗；如不达标则选择多种csDMARDs联合治疗或者联用bDMARDs或者联合tsDMARDs治疗；如果仍不达标，则换不同的bDMARDs或者tsDMARDs。最新版的美国风湿学会ACR指南和2016欧洲抗风湿联盟EULAR指南，均推荐一种csDMARD联合托法替尼治疗对csDMARD不耐受或者疗效不佳的RA患者。托法替尼指南地位与国内指南地位一致，均为二线治疗药物。
这里我们重点看一下美国风湿学会对RA的治疗建议，指南中指出不管疾病活动度是高是低，首选csDMARDs单药治疗，疗效不佳时，选择传统合成DMARDs联合治疗或者TNFi单药或联合MTX治疗，或者托法替尼单药或联合MTX治疗。如果疾病活动度控制不佳，则更换不同的bDMARDs，或者托法替尼治疗。在二线治疗中，三种方案是平行推荐，无先后顺序。如果二三线治疗仍不达标，则最终还是要选择托法替尼治疗。达标治疗策略应贯穿整个治疗过程。值得一提的是指南中对于充血性心衰患者推荐用托法替尼或者非TNFbDMARDs治疗，因国内上市的多为TNFi生物药，所以托法替尼可以说是目前中国充血性心衰患者的首选。
第三部分我将重点介绍托法替尼单药或者联合治疗的ORAL系列临床对比试验和LTE试验。在讲试验之前我首先介绍临床试验中主要的疗效评价指标。ACR20,50,70是评价药物疗效的公认的硬标准，该指标是美国风湿学会规定的一些观察指标。ACR20指的是患者28个关节肿胀和触痛个数为20%的改善以及下列5项参数中至少3项有20%的改善，这28个关节包括双侧肩，肘，腕，膝关节8个和双侧20个近端指间关节。满足以上指标，我们称为ACR20达标，ACR50，70分别指的是50%或70%的提高。其余三项指标越小意味着病人病情缓解，药物有效。前面我们提到甲氨蝶呤是指南推荐一线治疗药物，然而研究表明甲氨蝶呤治疗5年后，有二分之一的患者无法耐受。托法替尼作为新型靶向合成DMARD相对于甲氨蝶呤疗效如何呢？下面我们看一项名为ORALStart的全球151个中心900多名患者参与的临床3 期研究评估了托法替尼单药治疗与MTX单药治疗在疗效和安全性上的差异。观察指标为：ACR70、mTSS（0~448，得分越高关节侵蚀越严重）、 HAQ-DI、DAS28-4(ESR)。958名患者随机分为3组托法替尼5mg组和10mg组，甲氨蝶呤组。首先我们看一下ACR70达标率随时间推移的结果，从图中可以看到，从第一个月开始托法替尼组ACR70达标率显着高于甲氨蝶呤组，且前6个月ACR70达标患者比例快速提升，增速大于甲氨蝶呤组，这表明托法替尼治疗早期快速起效，该疗效持续到试验结束。
加药组达标率快速提升，从缓解率来看，3个时间节点托法替尼 5mg bid组的改善作用都是甲氨蝶呤组的两倍左右；且10 mg剂量组在达标率和缓解率上都高于5mgBID组。托法替尼组的mTSS评分升高幅度明显低于甲氨蝶呤组，而HAQ-DI的降低率显着高于甲氨蝶呤组，且第24个月仍有显着性差异。以上结果表明托法替尼在改善身体功能和降低影像学进展的疗效显着优于甲氨蝶呤组。
安全性结果显示，各组总的不良事件发生率相当，在因AE停药的患者比例上，托法替尼组还要低于甲氨蝶呤组。这就说明托法替尼疗效优于甲氨蝶呤，安全性上两者相当。ORAL start研究对比了托法替尼单药治疗与MTX单药治疗的疗效。发表在柳叶刀上的ORAL STEP研究比较了托法替尼联合MTX与MTX单药治疗的疗效和安全性。该研究是13个国家82个中心参与的为期6个月的3期RCT实验，该实验背景用药为MTX，399名患者随机分为托法替尼5mg，10mg治疗组，和两个安慰剂组，3个月后安慰剂组转为托法替尼加药组。研究主要终点为第3个月的ACR20，HAQ-DI及缓解患者的比例。
首先看ACR20达标率的结果，第3个月托法替尼5mg组的达标率为42%，10mg组的达标率为48%显着优于安慰剂组的24%；3个月后安慰剂组转为托法替尼加药组后两项指标均显着提高。ACR50指标表现出相同的结果。
ORAL STEP研究证实了托法替尼联合治疗疗效优于csDMARD甲氨蝶呤单药治疗，那托法替尼联合甲氨蝶呤与生物DMARD联合甲氨蝶呤相比疗效如何？下面我们看一项名为oral strategy的为期1年的双盲，头对头，非劣效性，随机对照试验，该实验评估了托法替尼单药、托法替尼联合甲氨蝶呤、阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗对甲氨蝶呤无效的类风湿关节炎患者的疗效对比。该研究纳入了来自全球194个中心的1000多名患者，随机分为3组；观察指标为ACR50和组间非劣效性分析。首先从ACR50达标率的结果可以看到，3组无显着性差异，第6个月托法替尼单药组的ACR50达标率为38%，联合甲氨蝶呤组为46%，阿达木单抗联合甲氨蝶呤组为44%。ACR20达标率的结果同样无显着的差异，对各组在第6个月ACR50达标率的组间差异，选择13%为非劣效边界，因为它代表了阿达木单抗与安慰剂之间观察到的疗效差异的一半左右。
结果显示托法替尼联合甲氨蝶呤相对于阿达木单抗联合甲氨蝶呤的差异值下界为-6.4%，大于-13%，表明托法替尼联合甲氨蝶呤治疗对于甲氨蝶呤疗效不佳的RA患者非劣效于阿达木单抗联合甲氨蝶呤。虽然双盲随机对照试验是确定药物短期疗效和安全性的金标准，但用于治疗RA这种慢性疾病的药物需要证明其长期疗效和安全性，下面我们来看一项今年刚发表的为期9.5的长期拓展实验ORAL Sequel，该实验包含了来自43个国家，414个中心的4481名RA患者。纳入研究的患者来自之前两项1期和8项2期和6项3期临床试验的患者，分为5mg BID和10MG bid单药治疗组和联合MTX治疗组。主要目标为评价托法替尼的安全性，次要目标为评估疗效的长期持久性。
从ACR20达标率和HAQ-DI评分在96个月的变化来看，托法替尼治疗组在用药一个月内就达到很高的ACR20响应率，同时HAQ-DI评分也显着降低。该改善作用可以在长期治疗过程中维持。这说明托法替尼具有稳定的长期疗效。且5mg剂量组和10mg剂量组在长期疗效上并无显着差异，正因为如此，综合不同剂量加药组在安全性和疗效上的结果，托法替尼在国内被批准的用量为5mgBID。
安全性结果表明，不管是5mg还是10mg 最常见的AE是感染，包括上呼吸道感染，鼻咽炎和尿路感染。且多为轻中度。将LTE试验中的结果与阿达木单抗和阿巴西普的3期临床研究结果进行对比，发现三者在因AE终止试验的患者比例，已经严重感染发生率上并没有显着差异；这说明托法替尼的安全性与其他生物DMARD并无显着差别。总的来说，RA作为一种慢性，高致残率的自身免疫病，严重影响人们的生活质量，早期达标治疗至关重要。托法替尼口服给药患者耐受性强，性价比高，被国内外多个指南推荐作为二线药物单药或联合mtx治疗对csDMARDs不耐受或疗效不佳的RA患者，地位与bDMARDs相当；考虑到RA的患病人群庞大，既往的病人几乎都用过csDMARDs治疗，所以去三甲医院就诊的患者几乎都符合使用托法替尼治疗的条件，对于这部分患者来说，托法替尼的治疗地位就是一线。临床研究也证实了托法替尼无论单药还是联合治疗均优于甲氨蝶呤；且安全性可控，长期疗效稳定。国产仿制药泰妍上市后，将显着降低患者的治疗费用，为广大风湿性关节炎患者带来福音，产生良好的社会和经济效益。
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