一项比较赛瑞替尼与克唑替尼在ALK基因融合变异的非小细胞肺癌亚洲人群的回顾性研究。

　　

　　关键词：间变型淋巴瘤激酶；赛瑞替尼；克唑替尼，非小细胞肺癌
　　
　　背景：大约3％–5％的肺腺癌是由ALK融合癌基因驱动的，其活性可以被多种ALK抑制剂抑制。对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，克唑替尼和赛瑞替尼已被证明疗效优于铂类药物化疗而成为一线疗法。但是，目前仍然缺乏这两者用于一线治疗的直接头对头的比较。
　　
　　患者基线，在2015年1月至2018年8月之间，通过长庚研究数据库回顾性审查了110例经长庚纪念医院Ventana ALK（D5F3）CDx免疫组织化学测定法诊断为晚期或转移性ALK融合NSCLC的患者。共有48例患者接受了ALK抑制剂作为一线治疗，其中35例患者每天两次接受克唑替尼 250 mg的治疗，而13例患者每天接受一次赛瑞替尼 750 mg或450 mg的治疗。接受克唑替尼治疗的患者年龄明显比接受赛瑞替尼的患者大（63 [56-69] vs.54 [37–58]；P=0.016），克唑替尼组的吸烟史发生率低于赛瑞替尼组（22.9％vs.38.5％；P=0.298）
　　
　　疗效：克唑替尼和赛瑞替尼的疗效对比，截至数据截断时，共记录了17例疾病进展或死亡事件（克唑替尼组34.3％，赛瑞替尼组38.5％）;赛瑞替尼组的18个月的PFS率明显高于克唑替尼组32.3个月 vs.12.9个月；P=0.020）；疾病进展或死亡的危险比为0.27（P=0.033）。以客观缓解作为指标对44例患者（克唑替尼组31例和赛瑞替尼组13例）进行肿瘤负担的评估，结果显示克唑替尼组的CR，PR，SD和PD分别为3.2％，71.0％，16.1％和9.7％，而赛瑞替尼组PR的百分比为100%；接受赛瑞替尼治疗的患者有较好的缓解率（100.0％ vs.74.2％，P=0.082）。
　　
　　倾向得分匹配的队列分析，为了解决可能影响两组之间疗效的混杂因素（即主要是年龄和吸烟史），我们进行了倾向性得分匹配分析。在倾向评分匹配的亚人群中，赛瑞替尼组的中位PFS仍比克唑替尼组的中位PFS长（45.0个月vs.11.5个月；P = 0.010）；18个月的PFS率赛瑞替尼85.7％ vs.克唑替尼23.0%，而疾病发展或死亡的危险比为0.18（ P = 0.018）。
　　
　　克唑替尼和赛瑞替尼治疗组的疾病进展类型，以基于累计发生率的竞争风险分析的方式计算了治疗后全身或CNS进展。随着时间的推移，经赛瑞替尼治疗患者的全身性进展率明显低于克唑替尼组（原因特异性危险比，0.21；95％CI 0.06-0.73；P = 0.014）。赛瑞替尼组中2名（15.4％）患者和克唑替尼组中9名（25.7％）患者出现系统性进展。
　　
　　不良事件：克唑替尼组患者中最常见的所有等级不良事件包括恶心/食欲不振（ 20.0％），腹泻（20.0％）和AST / ALT升高（34.3％）。在赛瑞替尼组中，最常见的所有等级不良事件包括腹泻（53.8％），恶心/食欲不振（46.2％）和呕吐（ 23.1％）。克唑替尼组有1名（2.9％）AST/ALT升高的严重不良事件，而赛瑞替尼组有3名（23.1％）腹泻的严重不良事件。
　　
　　剂量：在接受赛瑞替尼治疗的13名患者中，有五人（38.5％）需要减少剂量。
　　
　　结论：本研究回顾性分析了克唑佐尼和赛瑞替尼一线治疗疗效的头对头数据。结果显示接受赛瑞替尼的患者与接受克唑替尼的患者相比，具有更显着的PFS获益（32.3 vs.12.9个月；P = 0.020）HR=0.27（95％CI，0.08-0.90；P = 0.033）。接受赛瑞替尼治疗的患者比接受克唑替尼治疗的患者平均年龄小（52.0 vs. 63.0，P ＝ 0.016）。赛瑞替尼治疗组患者全部达到客观缓解，显着优于克唑替尼治疗组（74.2%）。与克唑替尼治疗相比，赛瑞替尼治疗的全身进展率随时间推移明显降低（病因危险比为0.21；95％CI， 0.06-0.73；P = 0.014）。克唑替尼组有1名（2.9％）肝功能升高的严重不良事件，而赛瑞替尼组有3名（23.1％）腹泻的严重不良事件。在接受赛瑞替尼治疗的13名患者中，有5人（38.5％）需要减少剂量。
　　
　　综上所述：本研究中与克唑替尼相比，赛瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌具有更好的疗效，并能更好的控制系统性进展。此研究中纳入了的患者包含了750mg空腹和450mg随餐的人群。但是在ASCEND-8研究，也同样评估了两种剂量的疗效和安全性。评估赛瑞替尼450mg或600mg随餐vs750mg空腹在转移性ALK+ NSCLC疗效及安全性的随机开放性I期临床研究，我们观察到，减量和停药的频率明显降低，中位剂量强度更高；胃肠道不良反应发生的频率及严重程度均明显下降；在疾病应答率，疾病控制率，以及至疾病应答时间等方面，两者表现几乎一致；更重要的是，450mg随餐的给药方式进一步改善了肿瘤缓解率（ORR 78%)和无疾病进展生存期(随访25个月，mPFS尚未达到)。中国真实世界研究数据也表明有很好的依从性，提高依从性带来了更好的疗效，我们相信，450mg随餐能给患者带来更好的疗效和安全性。
　　
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