Olaparib获批用于胰腺癌治疗，PARP抑制剂还有哪些潜力可挖？ 2019年12月27日，美国FDA批准了AstraZeneca的PARP抑制剂olaparib用于携带遗传性BRCA突变的转移性胰腺癌的维持治疗，治疗对象是一线用了铂类化疗方案至少16周，且未出现疾病进展的患者，与此同时获批的还有Myriad基因检测公司的伴随诊断试剂盒，用于筛选适合治疗的携带有BRCA1或者BRCA2基因突变的胰腺癌患者。FDA的批准是基于一个叫做POLO的双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验，研究总共入组了154例的患者，治疗组口服300mg olaparib每天两次，对照组口服安慰剂。结果显示，治疗组的中位PFS是7.4个月，而对照组仅为3.8个月，两组的中位OS分别为18.9个月和18.1个月，ORR分别是23%和12%，这项研究达到了主要临床终点。

　　

　　（二）我们具体来看看这项临床研究的结果：在第5个月的时候，治疗组和对照组的Kaplan-Meier曲线就出现明显的分离，治疗组疾病进展或者死亡的风险大大降低，观察到第2年的时候，治疗组有22.1%的患者没有发生疾病进展，而对照组这个数字仅有9.6%。从OS曲线来看，治疗组和对照组之间无明显的差异，两条曲线基本重叠，临床试验中，影响OS的因素比较多，比如，对照组有9名患者在发生疾病进展后接受了PARP抑制剂的治疗，还有部分患者在疾病进展以后接受了其他诸如DNA损伤药物的治疗，这类药物可能会起到部分的抗肿瘤治疗效果，使得两组之间的OS无显着差异。总体上来说，对于几乎无药可治的胰腺癌患者来说，采用基因检测可以把最有可能从治疗中获益的患者挑选出来，这样使用PARP抑制剂可以大大延长患者的无进展生存期，可以说是精准医学的经典案例。截止到现在，Olaparib已经被批用于：（1）BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗；（2）复发性卵巢癌的维持治疗；（3）用于三线或以上化疗后的胚系BRCA突变型卵巢癌；（4）胚系BRCA突变HER2阴性转移性乳腺癌；（5）胚系BRCA突变转移性胰腺癌的一线维持治疗。
　　
　　（三）PARP抑制剂的研究目前是处于百花齐放的状态，各家都在竭尽全力推进自己的临床研究，就在2019年10月，美国FDA授予了Tesaro的PARP抑制剂niraparib“突破性疗法认证”，用于BRCA1/BRCA2突变转移性去势抵抗前列腺癌患者的治疗，FDA是基于一个临床2期、多中心、开放标签的临床研究（GALAHAD study）做出的这个决定。在这项研究的中期分析中，所有的男性患者都曾接受了新一代雄激素受体靶向治疗和多西紫杉醇的治疗，临床研究结果显示对于BRCA突变的患者niraparib表现出了较好的治疗效果。
　　
　　这项研究总共入选了165名患者，其中有81名存在双等位DNA修复缺陷（包括46名BRCA和35名非BRCA），这些患者都至少随访16周，在这些存在双等位DNA修复缺陷的患者中，有51名（63%）的肿瘤大小可测量（其中29名BRCA和20名non-BRCA）,有47%的患者合并内脏转移，患者的平均年龄是68.2岁，30%的患者接受过至少4种的治疗，几乎全部患者（99%）都接受过多西紫杉醇的治疗。
　　
　　在BRCA突变的患者中，客观缓解率达到41%，而临床获益率达到63%，中位疗效持续时间是5.5个月，中位的影像学无进展生存期和中生存期分别是8.2个月和12.6个月。而在非BRCA突变的患者中，客观缓解率仅为9%，临床获益率为17%，中位疗效持续时间为3.8个月，中位的影像学无进展生存期和中生存期分别是5.3个月和14个月。
　　
　　在BRCA突变的患者中，50%的患者出现了超过50%幅度的PSA降低，而在非BRCA突变的患者中，仅有3%的患者出现相同程度的PSA降低。基于以上的临床数据，我们完全有理由相信PARP抑制剂未来能够获批用于携带有BRCA突变的前列腺癌患者的治疗。
　　
　　（四）在另外一项研究当中，来自波士顿Dana-Farber的科学家发现了PARP抑制剂除了发挥其“合成致死”的经典抗肿瘤作用，他们还发现了在三阴乳腺癌模型中PARP抑制剂能够通过激活STING通路促进CD8+ T细胞的集聚起到肿瘤杀伤的作用。这个发现跟过去几年的其他一些药物新机理研究有相似之处，比如科学家就发现了CDK4/6抑制剂和一些化疗药物，除了能够直接杀伤肿瘤细胞，还可以激活人体的免疫系统，通过自身免疫系统的作用起到肿瘤治疗的作用。
　　
　　在已发表的文章当中，Dana-Farber的科学家发现了如果采用olaparib进行治疗，一方面PARP抑制剂导致的DNA损失修复能力丧失大大降低了肿瘤细胞的增殖和存活能力，同时Olaparib还可以诱导大批的CD8+ T细胞进入到肿瘤的部位，从而起到很强的免疫治疗效果。而当研究者通过干预让肿瘤内部的CD8+T细胞数量减少的时候，PARP抑制剂的这种抗肿瘤的效果就大大降低了，从这个角度来看，olaparib的成功，很大程度上是因为其能够诱导机体产生免疫治疗的作用。
　　
　　至于这种免疫反应是通过什么机制产生的呢？主要是PARP抑制剂会导致大量的DNA碎片在肿瘤细胞内积聚，这种不断积聚的DNA碎片会激活cGAS/STING通路，这条通路的激活到导致细胞释放很多促炎因子，这种促炎因子会进一步激活树突状细胞，树突状细胞的激活最终导致了T细胞被大量招募到了肿瘤的部位。
　　
　　（五）根据Coherent Market Insights公司的数据，2018年全球PARP抑制剂的市场规模为8.877亿美元，2019年到2027年之间，PARP抑制剂的年复合增长率会达到32.4%，可以说PARP抑制剂的时代才刚刚开始。近年来，各家制药巨头也纷纷通过合作或者并购的方式来布局该领域，比如AstraZeneca和Merck在2017年就达成了合作，共同开发olaparib在多种肿瘤中的治疗，GSK就在2019年初收购了TESARO，看重的就是niraparib在卵巢癌治疗中的地位。PARP抑制剂新的药物作用机理的发现，提示了该药未来与其他免疫检查点抑制剂联合用药的可能，两种药物的联用不但可以提高药物的疗效，同时又可以避免单药过高机理产生的毒副作用，新的联合用药方案值得进一步的探索，相信PARP抑制剂仍然会有巨大的潜力等待挖掘。
　　
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