达克替尼在中国上市了，疗效远胜易瑞沙，2019年5月15日，重磅消息传来，抗癌新药达克替尼在中国批准上市了！达克替尼（dacomitinib）简称804，是由着名药企辉瑞公司研发的，属于第二代EGFR靶向药，批准的适应症是：单药用于EGFR敏感突变（19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

　　

　　肺癌的EGFR靶向药物竞争激烈，目前上市的药物有好几种；一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃可替尼。二代靶向药阿法替尼。三代靶向药奥希替尼。
　　
　　即使在这种情况下，达克替尼在中国上市，依然备受关注，原因如下：1. 它在中国EGFR突变患者临床试验的中位无进展生存期达到了18.4个月，远远超过了一代靶向药。2. 它是目前唯一被证实，与标准疗法相比，能显着延长EGFR敏感突变患者总生存期的靶向药物。首先，我们说说为什么把它归类到二代靶向药？目前，EGFR靶向药有三代，除时间不同外，它们在药物设计上也有所不同。一代：抑制主流的EGFR突变蛋白（可逆的），如易瑞沙、特罗凯、凯美纳。二代：抑制主流的EGFR突变蛋白（不可逆的），还能抑制EGFR相关的蛋白，如阿法替尼、达克替尼。三代：抑制主流的EGFR突变蛋白，而且还对T790M耐药突变蛋白依然有效（不可逆）。和一代靶向药相比，二代靶向药有两个显着不同；
　　
　　1. 它和EGFR蛋白结合是不可逆的，一旦和突变蛋白结合就不会分开了，因此，理论上有更好、更持久的效果。2. 除了抑制EGFR蛋白，它还能抑制HER-2和HER-4等相关蛋白，不仅能够延缓一些患者的耐药问题，还能帮助HER2突变患者。
　　
　　在吴一龙牵头的代号为ARCHER1050的三期临床试验中，达克替尼直接和吉非替尼头对头研究，用于一线治疗EGFR敏感突变患者。结果表明，达克替尼的中位PFS达到了14.7个月，相比之下，吉非替尼只有9.2个月，延长了5.5个月。两种药物的ORR相仿，均在72-75%之间。从控制疾病的持久性来看，达克替尼确实要比一代靶向药好。
　　
　　但是这不是最关键的数据，要能延长总生存时间OS，让病人活得更长，这才是抗癌药物的黄金评判标准。在2018的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，面纱终于被揭开了，达克替尼的中位总生存时间middle OS是34.1个月，而吉非替尼为26.8个月，整整延长了7.3个月，达克替尼在延长患者总生存时间上完全战胜了一代靶向药。配合后续的治疗，达克替尼完全有能力做到让EGFR突变的肺癌变为像高血压一样的慢性病。同时在NCCN指南上，达克替尼也成为肺癌指南中的一线用药选择。达克替尼还有以下几大特点，大家了解一下：第一，达克替尼对EGFR的两大突变类型：19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近。这和第一代药物不一样，一代靶向药通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好。因此，如果是21号外显子突变患者，用达克替尼可能是更好的选择。第二，达克替尼组对几乎所有亚组均显示出优于吉非替尼的OS改善能力。这一点至关重要，显示出达克替尼在EGFR阳性人群应用的显着优势。第三，达克替尼或许可以延缓脑转移的发生；在出现耐药的患者中，达克替尼组只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组有十几例。当然，因为截至数据离报道相隔了8个月，实际的达克替尼组脑转移患者可能会增加，但仍然提示达克替尼或许可以延缓脑转移的发生。第四，达克替尼的副作用可以通过适当减量来控制；副作用来看，达克替尼的3级以上不良反应大于吉非替尼，减量率也大于后者，说明达克替尼总体副作用略大于第一代药物，这一点也不能完全忽视。但是，将初始剂量的45mg减量至30mg，能明显降低副作用，同时并不影响疗效。
　　
　　现在，对于携带EGFR敏感突变的肺癌患者，中国上市的靶向药已经有6种，而且都进入了一线治疗；这绝对是一件好事，有选择总比没选择好，而且竞争多了，价格肯定会降下去。但是，药物多了，选择起来也挺头疼。
　　
　　如何科学的选择用药顺序，成为一个难题；到底是一代+三代、二代+三代还是直接三代？
　　
　　早期有数据表明，对达克替尼耐药的患者中，有50%左右可以检测到T790M突变，这说明达克替尼耐药后或许可以接上三代药，如奥希替尼。从OS来讲，到目前为止，达克替尼的OS是34.1个月，三代药物的OS还不成熟，还需等待一段时间才能看到OS。
　　
　　综合目前的数据，我个人认为，未来的治疗中，二代+三代会是比较主流的选择。当然，对于患者的治疗，一要看生活质量，二要看生存时间，三要看治疗费用；只有达到三者的平衡，才能达到收益的最大化。
　　
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