赛瑞替尼治疗有症状肺癌脑转移/脑膜转移的疗效解读，治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者在治疗过程中约一半会出现脑转移，其中包括极为“凶险”的脑膜转移，未经治疗的NSCLC脑膜转移患者生存期仅为4~6周，脑转移已成为目前肺癌诊疗的难点。生命的险峰等待勇士攀登，二代ALK抑制剂赛瑞替尼向ALK+NSCLC脑膜转移治疗高难度人群发起了挑战。在既往研究中，赛瑞替尼展现出了对于ALK阳性的NSCLC患者、特别是在接受过ALK抑制剂治疗的脑转移患者的良好疗效，在颅内抗肿瘤活性和软脑膜转移缓解方面具有光明前景。日前在西班牙巴塞罗那举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的ASCEND-7研究结果再度为NSCLC脑转移治疗带来喜讯：赛瑞替尼用于有症状或进展期的脑转移/脑膜转移ALK+NSCLC患者取得了令人惊喜的疗效。作为国内顶尖级的肺癌专家，广东省肺癌研究所所长吴一龙教授接受记者采访，对ASCEND-7研究结果进行了深入解读。

　　

　　ASCEND-7研究结果概览，ASCEND-7研究是一项II期，多中心，开放标签，5个对照组的研究，纳入160例有症状脑转移和/或脑膜转移的确诊ALK+的NSCLC患者，这些患者既往均接受了化疗和/或第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗，赛瑞替尼以口服给药，剂量为750mg/d，28天一疗程。主要研究终点为研究者评估全身病灶总体缓解率（ORR），次要终点为研究者评估全身病灶疾病控制率（DCR）。其中脑膜转移患者亚组（ARM5）入组了ALK+NSCLC有/无症状的软脑膜转移患者（n=18），这些患者既往已经接受过化疗及克唑替尼治疗并发生进展，在这些患者中，赛瑞替尼的疾病控制率（DCR）达到66.7%，总缓解率（ORR）为16.7%，中位无进展生存期为5.2个月（95%CI 1.6~7.2），中位总生存期为7.2个月（95%CI 1.6~16.9）。相比之下，既往治疗方法（包括系统治疗、鞘内化疗、放射治疗和靶向治疗等）带来的中位生存获益仅为1~3个月。对颅内反应疗效分析发现，ORR为5.6%，DCR为66.7%。
　　
　　脑转移/脑膜转移：NSCLC患者生命开启"倒计时"，吴一龙教授介绍，在NSCLC整个疾病发展过程中，脑转移是一个非常重要且棘手的问题。大概有50%以上的NSCLC患者会发展出现脑转移，大脑是人体一个非常特殊的器官，由于受到血脑屏障的特殊保护，很多药物无法抵达脑内发挥疗效。NSCLC患者一旦出现脑转移，特别是脑膜转移，就意味着生命是走到了最后的一个阶段，生存期以“月”计算。目前脑膜转移NSCLC患者平均生存期只有4~6个月，非常短暂。
　　
　　驱动基因突变的脑转移/脑膜转移NSCLC患者，首选靶向药物治疗，正因为脑转移/脑膜转移是严重威胁NSCLC患者生命的关键问题，因此在最几年，此类患者也得到了吴一龙教授团队的特别关注，多项临床研究也正在开展。
　　
　　吴一龙教授认为，首先应该根据是否存在驱动基因突变，将脑转移/脑膜转移的NSCLC患者分为两类。对于驱动基因突变的患者，首选针对该突变的靶向药物来治疗；而对于没有驱动基因突变的患者，治疗策略还是以传统方法为主。吴一龙教授同时也指出，免疫治疗在目前、乃至未来一段时间也将在NSCLC治疗中扮演非常重要的角色。
　　
　　ASCEND-7研究三大设计亮点，所有关于NSCLC脑转移/脑膜转移的研究，最后的落脚点仍然是药物治疗的疗效，因此此类临床研究也得到了学术界的高度关注。吴一龙教授介绍，最先开始这方面研究的是我国BRAIN（CTONG 1201）研究，该研究对象为EGFR突变的NSCLC脑转移患者，也正是通过该项研究探索出了一套评价脑转移的方法。
　　
　　对于刚刚在ESMO年会上公布的ASCEND-7研究，吴一龙教授指出其在设计上非常有特点。众所周知，对于ALK+脑转移/脑膜转移NSCLC患者而言，ALK抑制剂治疗和脑部放疗是临床行之有效两种治疗措施，这两种治疗措施可以形成多种组合。ASCEND-7研究将纳入的脑转移/脑膜转移NSCLC患者分为五组：ARM1组患者接受过脑部放疗/ALK抑制剂；ARM2组未接受过脑部放疗/接受过ALK抑制剂；ARM3组接受过脑部放疗/未接受过ALK抑制剂；ARM4组没有接受过脑部放疗或ALK抑制剂；ARM5组为脑膜转移患者。根据患者不同的具体情况进行分组，这种研究设计是伞状设计的衍生，也是ASCEND-7研究在设计上最大的特点。
　　
　　ASCEND-7研究设计上的第二个特点是将脑膜转移NSCLC患者单独分组，以便评估赛瑞替尼对经治ALK+NSCLC脑膜转移患者的疗效和安全性。
　　
　　第三，既往临床研究纳入的脑转移/脑膜转移NSCLC患者大多为无症状患者，而ASCEND-7研究纳入的研究对象包括了有症状患者，这说明ASCEND-7研究在设计上尝试做出突破，旨在有症状的脑转移/脑膜转移NSCLC患者中，进一步证实二代ALK抑制剂赛瑞替尼的疗效和安全性。
　　
　　赛瑞替尼剂量优化，或给脑转移/脑膜转移NSCLC患者带来更好获益。
　　
　　赛瑞替尼的初始推荐剂量是750 mg空腹服用，此剂量虽然能得到较好的疗效，但是存在一定的毒副作用，从而降低了部分患者的依从性。ASCEND-8研究将赛瑞替尼剂量调整为450 mg随餐服用，仍获得了与750mg标准剂量类似的ORR，甚至在PFS和DOR上还看到了延长的趋势。同时，在药代动力学方面数据与750 mg的标准剂量表现相似。不良反应发生的频率及严重程度均明显下降，具有更好的安全性。
　　
　　ASCEND-7研究由于设计较早，因此仍然采用了750 mg空腹服用的方案，因此研究中患者停药率和中断治疗发生率也比较高，对药物整体疗效的也势必有所影响。关于赛瑞替尼使用剂量的问题，吴一龙教授指出，对脑转移患者的药物使用剂量在学术界一直也是存在争论的，然而随着临床数据的积累，我们发现提高药物的剂量在短时间可能看到一定的效果，但实际上长期疗效并不是特别明显，而且药物毒副作用会更严重。因此目前对于治疗靶点已经明确的药物，并不主张对脑转移患者要给予特别的高剂量。虽然ASCEND-7研究沿用了赛瑞替尼750 mg剂量，但目前已有临床试验证实了450 mg随餐服用能够取得同样的疗效且患者耐受性更好、生活质量更高，因此我个人认为，将赛瑞替尼450 mg做治疗的起始剂量是更为合理的。
　　
　　详情请访问 赛瑞替尼 https://www.kangbixing.com