棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排（EML4⁃ALK）是NSCLC常见驱动基因突变类型之一。2007年日本学者首次在肺癌患者中发现由于染色体倒位形成的EML4⁃ALK基因重排现象及其与肺癌发生和进展的相关性［1］。EML4⁃ALK重排在NSCLC中的发生率为3%~5%，更常见于年轻、不吸烟的腺癌患者，往往不与EGFR及KRAS突变并存［2］。目前国内针对这一类患者的靶向治疗药物是第一代ALK抑制剂克唑替尼，尽管较传统化疗方案显著改善疗效，但大多数ALK阳性患者在使用克唑替尼1年内即出现进展，且由于克唑替尼无法透过血脑屏障发挥作用，易出现颅内进展，预后较差［3］。新一代ALK抑制剂的研发正在对这一临床实践提出挑战。

　　2017年5月，日本研究者Hida及其团队在《Lancet》杂志全文发表了J⁃ALEX研究的结果［4］。这项在日本开展的研究共纳入207例未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，随机接受艾乐替尼或克唑替尼治疗。结果显示，艾乐替尼组的中位PFS尚未达到，但已超过20个月，较克唑替尼组显著延长（风险比0.34，P<0.000 1）；且ORR（92% vs. 79%）及安全性（3~4级不良反应发生率 26% vs. 52%）均优于克唑替尼组。不仅如此，还观察到艾乐替尼对脑转移患者的有效性。

　　作为首个头对头比较艾乐替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者疗效与安全性的Ⅲ期临床研究，J⁃ALEX研究的结果引起了极大关注，大幅度的中位PFS提升使艾乐替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗新标准。与此同时，J⁃ALEX研究也提出一系列问题。首先，这是一项在日本国内开展的研究，由于日本的特殊法规要求，研究中并未使用艾乐替尼的最优剂量；其次，J⁃ALEX研究中，绝大多数患者（克唑替尼组90%，艾乐替尼组93％）同时接受IHC及FISH两种ALK检测方法且为双阳性，因此可能人为筛选了更为敏感的人群；此外，患者基线存在轻微不均衡（如脑转移）。这些均可能使研究结果产生一定偏倚。因此J⁃ALEX研究结果能否在其他研究及人群中复制显得尤为重要。

　　所幸，这些问题随着今年ASCO大会上ALEX研究结果的公布（全文同步发表于新英格兰医学杂志）已经揭晓［5］。ALEX研究是在全球开展的艾乐替尼与克唑替尼头对头比较的随机Ⅲ期研究，全球入组303例既往未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者（ALK阳性由中心实验室通过Ventana IHC方式检测确认）。研究在随机时将基线是否存在脑转移作为分层因素以实现组间均衡。结果显示，艾乐替尼组相对克唑替尼组，疾病进展风险下降53%，差异有统计学意义（风险比0.47， P<0.000 1）；研究者评估的中位PFS尚未达到，独立评审委员会评估的中位PFS为25.7个月，远远超出克唑替尼组的10.4个月。针对脑转移的分析显示，艾乐替尼组12个月累积颅内进展发生率较克唑替尼组显著降低（9.4% vs. 41.4%，风险比0.16，P<0.000 1），能有效预防脑转移发生或进展。安全性结果也与既往研究一致。值得注意的是，该研究共入组了138例亚洲患者，占总入组人数的45%，在今年ESMO Asia报告的亚洲患者亚组数据显示，其疗效及安全性结果与全球研究的整体结果高度一致。

　　另一个需要回答的问题是，大幅度的中位PFS提升是否能带来长期生存的获益？尽管到目前为止这两项研究的总生存数据还远未成熟，但今年WCLC公布的AF⁃001JP研究长期随访结果已经可以看到一定趋势：在这项入组46例患者的Ⅱ期研究中，4年总生存率达到了70％［7］。此外，国外的一些回顾性数据分析也观察到，克唑替尼进展后再给予二代ALK抑制剂的序贯疗法的中位PFS仅能达到17.4~18.2个月［8⁃9］，远未及艾乐替尼一线治疗所能达到的效果。

　　综上所述，艾乐替尼将成为初治晚期ALK阳性 NSCLC患者的一线标准治疗方案。我们也期待由中国研究者主持的包括中国、韩国和其他多个亚太地区国家在内的ALESIA研究结果，能为我们提供更多的、特别是中国人群的疗效与安全性数据。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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