2018年3月，在CCR杂志上发表了一篇重磅研究，对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候，对组织标本和血液标本，分别作了416基因的测序分析。结果显示，导致AZD9291耐药的主要原因如下：

　　① EGFR基因再次突变

　　EGFR796、797突变占24.7%，EGFR 792突变占10.8%，EGFR 718、719突变占9.7%——EGFR基因，发生再次耐药突变，占所有患者的45%，接近半壁江山。

　　② 其他基因突变

　　包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见的、不常见的肺癌驱动基因，均有涉及，较为分散。

　　③ 转化成了小细胞肺癌

　　2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授对41位接受AZD9291耐药后的患者的组织标本和血液标本，进行了全面的基因分析。结果显示，耐药的病人可以分为两大类：

　　○  一类患者出现耐药的时候，T790M突变依然还在，这类患者一般接受AZD9291治疗疗效维持的时间较长，这类患者占32%（13位）；

　　○  另一类患者出现耐药的时候，T790M突变已经消失，这类患者疗效维持时间较短，这类患者占68%（28位）。

　　发生耐药的原因，主要有如下的可能性：

　　① 耐药时依然携带T790M突变

　　9名患者出现了C797S突变，2名患者出现了PIK3CA突变。

　　② 患者耐药后T790M突变丢失

　　6名患者发生了小细胞肺癌转化，4名患者MET基因扩增，2名患者发生了BRAF突变，2名患者发生了PIK3CA突变，1名患者KRAS突变，1名患者FGFR3基因融合，1名患者RET基因融合，1名患者BRAF基因融合。

　　类似的研究越来越多，从上述研究中我们可以得出结论：导致AZD9291耐药的原因很多，一部分是由于EGFR基因本身再次发生突变，一部分是由于其他驱动基因突变代偿了过来，一部分是由于发生了小细胞肺癌转化。

　　对于病友而言，如何才能知道自己为何耐药了呢？方法很简单：再次穿刺或者抽血，做基因检测！

　　找准原因，一击必杀

　　针对上面提及的这些耐药原因，到底应该如何克服呢？

　　本文基于大量文献阅读和临床经验，给出如下建议：

　　① EGFR C797S

　　如果是反式突变（发生概率其实不高），可以考虑第一代靶向药联合第三代靶向药；如果是顺式突变，目前还是建议化疗。

　　② MET扩增

　　建议泰瑞莎联合MET抑制剂（INC280、克唑替尼、Savolitinib等）。

　　③ BRAF突变

　　建议AZD9291联合BRAF抑制剂（达拉菲尼+曲美替尼）。

　　④ RET突变

　　建议泰瑞莎联合卡博替尼，当然更好的是AZD9291联合BLU-667.2018年9月发表在《cancer discovery》杂志上的研究显示：AZD9291耐药后出现RET融合突变，采用AZD9291联合BLU-667治疗，2名患者全部有效，肿瘤缩小80%。下图是这两位患者接受治疗前后的CT图像：

　　患者治疗前后对比

　　⑤ 小细胞肺癌转化

　　建议尝试EP方案化疗。

　　⑥ 其他机制

　　有待进一步研究，暂时推荐化疗。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

　　更多药品详情请访问 泰瑞莎  https://azd9291.kangbixing.com/