2010年6月经美国FDA批准上市用于治疗激素抵抗的转移性前列腺癌[1]。但是该药物的水溶性差，需要通过添加表面活性剂（如吐温80）并配合13%的乙醇水溶液来助溶，由此在体内会导致一定的过敏反应及其他生理毒性。

　　此外卡巴他赛本身也具有较强的系统毒性，如骨髓抑制。临床研究表明该药物的最大耐受剂量（MTD）仅为25 mg/m2，远低于其同族药物紫杉醇(175 mg/m2)及多西紫杉醇(60-100 mg/m2)的最大耐受剂量，这些不足导致了卡巴他赛的临床应用受到了很大限制。因此，为降低药物的毒副作用，延长其在体内的循环周期，需要对卡巴他赛进行结构设计和递送方式的改进。

　　作为经典的药物递送载体，脂质体具有成分相对简单，生物安全性高，能高效物理包裹各类亲水和疏水性药物，临床转化价值高等特点受到工业界和科学界的广泛关注。然而，一些小分子药物，例如卡巴他赛虽然能够直接被包裹于脂质体中，但是形成的制剂不稳定，药物存在“突释”效应，不利于药物及制剂的长循环和肿瘤积蓄。

　　课题组先将卡巴他赛偶联多不饱和脂肪酸DHA（二十二碳六烯酸）合成DHA-卡巴他赛前药，再利用脂质体技术用于递送卡巴他赛。通过该方法，可较简易地制备获得稳定的粒径约为130 nm大小的前药脂质体（lipoprodrug），用于静脉给药。该脂质体能显著改善卡巴他赛的水溶性和药代动力学特性，并能够在肿瘤部位较好地蓄积。在肿瘤细胞内，通过酯酶的水解，能够高效释放具有生物活性的卡巴他赛。

　　1. 利用PUFAylation技术构建了卡巴他赛前药，制备长循环的前药脂质体；

　　2. 前药脂质体技术解决了药物水溶性和药物的突释效应，并有效降低毒性药物在体循环中的释放；

　　3. 在人细胞来源移植瘤CDX和人肿瘤组织来源移植瘤PDX模型上，证实了卡巴他赛前药脂质体具有良好的抗肿瘤效果及安全性；

　　4. 揭示了卡巴他赛前药脂质体具有调节肿瘤微环境的作用

　　课题组进一步在黑色素瘤的PDX模型中证实，前药脂质体相比于目前的卡巴他赛临床制剂具有更优越的疗效和安全性。该脂质体还可诱导肿瘤相关巨噬细胞从M2向M1型转化，并抑制肿瘤血管新生等，通过调节肿瘤微环境来发挥抗肿瘤效果。

　　本研究构建的卡巴他赛前药脂质体明显改善了卡巴他赛的药代动力学特性，提高了抗肿瘤疗效，降低了药物毒性。新型前药脂质体的药物递送策略不仅能够提高卡巴他赛的临床应用，而且有望为其他难溶性或者药代动力学较差的药物的临床应用提供新策略。该脂质体递送新技术有效降低了卡巴他赛的毒性，具有极好的转化前景。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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