在双盲II期研究中，吉西他滨治疗失败的转移性胰腺癌患者被1:1随机分配至JAK1/JAK2抑制剂鲁索替尼（15mg bid）+卡培他滨（1000mg/m2 bid）组和安慰剂+卡培他滨组。研究的主要终点为总体生存期，次要终点包括无进展生存期、临床获益反应、客观反应率和安全性。研究还预设了亚组分析，评价有炎症反应的患者的治疗异质性和效力。

　　在意向性治疗（ITT）的人群中（鲁索替尼，n=64；安慰剂，n=63），中位随访时间为4.4个月。OS的风险比（HR）为0.79（95% CI,0.53-1.18；P=0.25）。鲁索替尼+卡培他滨组3、6、12个月的生存概率分别为64%，42%和22%；安慰剂+卡培他滨组3、6、12个月的生存概率分别为58%，35%和11%。

　　在预设亚组分析中，将血清C反应蛋白水平高于研究人群中位数（CRP >13 mg/L）的患者定义为有炎症反应的患者，这些患者使用芦可替尼/鲁索替尼(Ruxolitinib)的OS明显高于使用安慰剂者（风险比0.47；95% CI,0.26-0.85；P=0.011）；鲁索替尼+卡培他滨组的中位生存期为2.7个月，安慰剂+卡培他滨组的中位生存期为1.8个月。

　　研究者在调整了CRP升高亚组的预后变量后，对OS进行了Cox回归分析。该模型中包括了数个能预测患者生存期的基线协变量，结果表明调整后的HR仍然显著（0.50；95% CI,0.26-0.96；P =0.037）。后期分析这个亚组的OS时，研究者还将患者根据改良格拉斯哥预后评分（一项基于系统性炎症反应的预后评分系统）进行分组，结果支持生存期延长这一结论。

　　无进展生存期的风险比为0.75（95% CI,0.52-1.10；P=0.14)。芦可替尼/鲁索替尼(Ruxolitinib)和安慰剂组发生3级或以上不良事件的概率相似（分别为74.6%和81.7%）。鲁索替尼组发生3级或以上贫血的概率明显高于安慰剂组（分别为15.3%和1.7%）。

　　JAK/STAT通路抑制剂能影响驱动癌症细胞生存和增值的内源性和外源性因子。这项研究表明鲁索替尼能有效针对JAK/STAT通路为患者带来益处。与对照组相比，鲁索替尼+卡培他滨组在提高OS方面并无统计学意义。但是在预设亚组分析中可看到，有全身性炎症（CRP >13 mg/L）的患者使用鲁索替尼+卡培他滨能明显提高OS,且结果有统计学意义。即使在调整了其他临床协变量后，这种差异依然存在。此外，多项研究终点显示使用鲁索替尼+卡培他滨能获益，包括无进展生存期、减轻肿瘤负担、临床获益反应如疼痛、体重、止痛药使用等。

　　这些结果表明芦可替尼/鲁索替尼(Ruxolitinib)可能能够直接影响肿瘤，同时调整患者对肿瘤的免疫反应，尤其是那些有全身性炎症的患者。一项转移性胰腺癌患者使用吉西他滨+贝伐单抗治疗的III期临床试验（CALGB80303）评估了超过30项与炎症反应、血管生成和肿瘤生长相关的因子，结果发现CRP和白介素-6能预测患者的生存。

　　芦可替尼/鲁索替尼(Ruxolitinib)起效的机制可能包括JAK/STAT信号通路控制了很多癌症细胞因子的信号传递，并与癌症生长、增值和生存的信号通路有重要的交叉联系；另一方面，JAK/STAT是宿主免疫反应的关键调节步骤。因此，JAK/STAT信号通路是调节肿瘤相关炎症和抗肿瘤免疫的关键“开关”。

　　总之，对于难治性胰腺癌的患者来说，鲁索替尼能起到一些临床效果，尤其对CRP升高的患者效果较好，OS有明显的统计学意义。研究中也观察到了一些其他有优势的研究终点。这些结果说明细胞因子和JAK/STAT信号通路对于胰腺癌非常重要，抑制JAK可能成为治疗胰腺癌的新方法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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