2006年，达沙替尼被美国食品与药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）批准用于既往治疗耐药或不耐受的Ph+ALL患者的二线治疗。围绕达沙替尼是否适用于一线治疗，相关学者展开多项研究。DASISION研究证实在慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）患者的一线治疗中，达沙替尼与伊马替尼相比，显著提高分子生物学反应（MR,P=0.0086）。多项关于急变期CML（CML-BP）的临床研究结果同样显示达沙替尼可为CML-BP患者带来更多临床获益，而且达沙替尼是目前唯一获批用于CML-BP治疗的第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

       基于此，MDACC研究将达沙替尼用于Ph+ALL患者的一线治疗中，以证实其疗效。MDACC研究共纳入35例新诊断的Ph+ALL患者，接受达沙替尼口服（50mg,2次/天或100mg,1次/天）联合大剂量阿糖胞苷、甲氨蝶呤、环磷酰胺、糖皮质激素（Hyper-CVAD）方案。结果显示，共33例患者（94%）达到完全缓解（CR），达到CR的平均时间为23天；31例患者获得细胞遗传学反应（CyR）；33例达到CR的患者中有20例（61%）获得完全分子学反应（CMR,图）。MDACC研究结果证实，达沙替尼一线治疗仅1个周期后，Ph+ALL患者便可以获得深层的MR,达沙替尼一线治疗更可以帮助Ph+ALL患者达到有效的长期缓解。MDACC研究结果为达沙替尼应用于新诊断的Ph+ALL患者的一线治疗增添佐证。

　　理论依据支持：达沙替尼有效抑制酪氨酸激酶活性同时阻断BCR-ABL和SRC双信号通路

　　达沙替尼能够有效治疗Ph+ALL患者具有一定的理论依据。从SRC家族激酶敲除小鼠模型来看，BCR-ABL1只能诱导CML疾病的发生，而ALL的发病需要酪氨酸激酶的参与，Ph+ALL的致病则需要BCR-ABL融合基因与SRC家族激酶双信号通路的共同作用。

　　SRC家族激酶在体内可激活大量信号传导途径，从而促进血管生成、肿瘤细胞增殖以及迁移，并且SRC家族激酶和BCR-ABL融合基因之间存在交互激活的模式，能保护残余的耐药白血病细胞。

　　任教授指出，达沙替尼是有效的SRC抑制剂，可同时抑制BCR-ABL融合基因与SRC基因的酪氨酸激酶活性。体外试验结果证实，达沙替尼抑制野生型BCR-ABL的能力较伊马替尼强325倍，较尼洛替尼强16倍。由此可见，达沙替尼能广泛克服伊马替尼耐药的问题。

　　透过血脑屏障从而治疗/预防中枢神经系统白血病

　　任教授认为，伊马替尼进入脑脊液的渗透性较差，其激酶抑制浓度不足是导致伊马替尼长期治疗的Ph+ALL患者多数发生中枢神经系统（CNS）受累的主要原因。肿瘤动物模型证实，颅内肿瘤种植成功的小鼠经达沙替尼治疗后，颅内肿瘤获得完全退缩，而未经达沙替尼治疗的小鼠则发生侵袭性脑肿瘤生长。从Ph+ALL复发患者使用达沙替尼单药治疗后的临床疗效来看，此类患者的CNS白血病细胞数量明显下降。除动物模型外，目前也已经有多例个案报道支持上述结果。任教授总结，与伊马替尼相比，达沙替尼的抗酪氨酸活性更强，可更敏感、更广泛地抑制BCR-ABL,对于野生型和突变型BCR-ABL都有很强的抑制作用。达沙替尼能够强效克服SRC通路，并可透过血脑屏障，起到治疗/预防CNS白血病的作用，在治疗Ph+ALL方面具有较强的理论依据。共识指南推荐：达沙替尼用于诱导、维持和挽救治疗。

　　肿瘤负荷大、基线突变比例较大、SRC旁通路激活、中枢复发等诸多因素在Ph+ALL患者的发病机制中占了重要的地位，而达沙替尼可以有效治疗和预防上述问题，并且与其他TKI相比，达沙替尼可更敏感、更广泛地抑制BCR-ABL,并强效抑制SRC.

　　基于上述原因，《美国国立综合癌症网络（NCCN）急性淋巴细胞白血病指南》（2013年第1版）推荐达沙替尼用于Ph+ALL初治患者的诱导、维持治疗及复发/难治性患者的挽救治疗中。经达沙替尼治疗的Ph+ALL患者可达到更深、更快的缓解，并长期获益，为后续的造血干细胞移植（HSCT）创造机会，即使无法移植的患者，也能从达沙替尼治疗中获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.点击拓展阅读：达沙替尼/施达赛(DASATINIB/SPRYCE)用于临床治疗的疗效性如何？

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