近日,FDA官网宣布,正式批准Lynparza(olaparib, 奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA))用于同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者,这些患者为既往恩杂鲁胺和阿比特龙治疗后进展的患者。这是奥拉帕尼获批的第四个癌种适应症,在HRD高发人群可谓大满贯!
同源重组修复(HRR)通路是人体重要的DNA损伤修复通路之一,它主要行使着DNA双链断裂的修复功能。著名的BRCA1/2基因就是同源重组修复通路上的关键基因。当它们发生有害突变的时候,DNA双链断链修复的功能会受到极大的影响,就会造成同源重组修复缺陷(HRD)。除了BRCA1/2基因之外,还有PALB2,RAD51C,RAD51D等其他基因入编、BRCA1启动子甲基化等原因都可能引起HRD,导致基因组不稳定,造成“基因组瘢痕”。HRD在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌中高发。据悉,在卵巢癌患者二中每2个患者就会出现一个存在HRD。是HRD高发人群的经典治疗靶标!
PARP抑制剂
奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)是全球及国内上市的首个PARP抑制剂,也是首个阻断同源重组修复缺陷(HRD)细胞/肿瘤DNA损伤应答(DDR)的靶向治疗药物。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DDR机制,导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂(DSBs),使癌细胞死亡。PARP药物的这类作用机制被称为“合成致死理论”,在一系列PARP依赖性肿瘤类型中获得了持续的阳性结果。
奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)在卵巢癌共获批四大适应症,维持和挽救两种用法:
①单药用于BRCA1/2胚系和体系突变,一线含铂化疗后达到CR/PR晚期卵巢癌患者的维持治疗。基于的是SOLO1的临床研究结果。
②联合贝伐单抗用于HRD阳性的,一线含铂化疗后达到CR/PR晚期卵巢癌患者的维持治疗。基于的是PAOLA1的临床研究结果。
③单药用于既往铂类化疗敏感的晚期卵巢癌,复发后采用含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗。基于的是SOLO2的临床研究结果。
④单药用于既往接受三线或三线以上化疗进展的胚系BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者的挽救治疗。有效率为34%。
在卵巢癌的适应症中,有2大战绩是非常具有临床开拓意义的。在这里着重展示一下。
在PARP抑制剂获得一线维持的最优先使用级别后,一项采用奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)+贝伐单抗的一线维持研究PAOLA1试验刷新了我们的认知。PAOLA-1是一项随机、双盲3期试验,评估了奥拉帕尼加标准疗法贝伐单抗与贝伐单抗单药相比,作为一线维持治疗对含铂化疗和贝伐单抗一线治疗后实现缓解的晚期(FIGOIIIB-IV期)子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者的疗效和安全性。结果在2019年的ESMO大会上公布,数据显示,在HRD阳性亚组,奥拉帕尼+贝伐单抗可以降低67%的疾病进展或死亡风险,中位PFS分别为37.2个月:17.7个月(HR0.33[95%CI,0.25-0.45])。创历史新高!而重点是HRD阳性人群可占到卵巢癌患者的50%!一半的获益人群,期待最终OS结果的提升,能否延续辉煌!如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.点击拓展阅读:奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)治疗卵巢癌疗效显著!
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