第一重：抑制血管生成又添靶点——TIE-2HCC是一个血管富集的肿瘤，血管新生在肿瘤的发生发展过程中起着举足轻重的作用。研究证实，血管生成素（Angiopoietins,Ang）家族及其酪氨酸激酶受体-2（TIE-2)，与血管生成密切相关，在肿瘤形成过程中对血管形成、稳定、转移和退化起重要作用。TIE-2是Ang家族的共同受体，属于受体酪氨酸激酶家族成员。TIE-2基因定位于9p21，全长约109×103bp,编码1124个氨基酸。Ang与TIE-2结合后可调节内皮细胞与周围间质细胞的相互作用，促进血管的生成及增生。Ang-2和TIE-2信号通路可能作为肝癌血管新生的启动和加强的重要靶位，并在肝癌的侵袭转移机制中起着重要作用。因此，瑞戈非尼靶向抑制TIE-2的活性对有效控制HCC疾病进展起到了关键作用。

　　第二重：抑制肿瘤增殖新靶点——p38MAPK丝裂原活化蛋白激酶p38（p38MAPK）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。MAPK的激活是细胞内磷酸化级联反应的最终步骤。MAPK在MAPK/ERK激酶的作用下于酪氨酸和苏氨酸残基处发生磷酸化而被激活。MAPKs信号转导在细胞内具有生物进化的高度保守性，以三级激酶级联的形式（MAPKKK-MAPKK-MAPK）转导信号。p38MAPK经外界刺激而激活，引起细胞内蛋白激酶的连锁反应，作用于细胞周期的各个检验点，参与调控细胞的增殖、凋亡和分化。与正常非肿瘤细胞相比，p38MAPK在HCC中呈普遍持续的激活表达。另外，研究发现阻断p38MAPK信号通路可以抑制肝癌细胞的转移。因此，瑞戈非尼抑制了p38MAPK,即对肝癌细胞的增殖和转移起到了抑制作用。

　　第三重：新增肿瘤微环境FGFR-1抑制靶点成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR-1）属于受体型蛋白酪氨酸激酶。FGFR-1由胞外配体结合域，单向跨膜域和胞内酪氨酸激酶域组成。FGF与FGFR在调控细胞增殖、生存、分化及迁移中发挥重要作用，然而失控的FGFRs信号与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。根据不同的细胞类型，FGF/FGFR信号通路通过激活不同的信号通路调节肿瘤细胞增殖及生存，如PI3K/Akt/β-Catenin-CBP通路、MAPK通路、RSK通路。因此，瑞戈非尼抑制了FGFR-1，可以从肿瘤微环境方面影响肝癌细胞的增殖及生存。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！

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